Лекция ИИ3 (Электронные лекции), страница 2

К числу наиболее радиочувствительных процессов в клетке относится окислительное фосфорилирование. Доза 100 Р. проявляется в повреждении системы генерирования аденозинтрифосфата (АТФ), без которого не обходится ни один процесс жизнедеятельности.

Наиболее чувствительными к облучению органеллами клеток организма млекопитающих являются ядро и митохондрии. Повреждение происходит при малых дозах (50 Р).

Рассмотренная выше химическая стадия действия ИИ на клетку, приводит к нарушениям, наступающим в результате высвобождения ферментов из клеточных органелл и изменения их активности. Эти нарушения соответствуют биохимическому этапу лучевого поражения клетки. Высвободившиеся ферменты путем диффузии достигают любой органеллы и проникают в нее благодаря увеличению проницаемости мембран. Под воздействием этих ферментов происходит распад высокомолекулярных компонентов клетки, в том числе нуклеиновых кислот и белков.

Разнообразные функциональные изменения, происходящие на биологической стадии, формируются в течение секунд, часов, дней или месяцев. Они могут закончиться гибелью клетки.

Наиболее важные изменения в клетке после облучения:

а) повреждение механизма митоза (деления) и хромосомного аппарата. Причём самые ранние эффекты связаны с повреждением мембран.

б) блокирование процесса обновления и дифференцировки клеток;

в) блокирование процессов пролифирации и последующей физиологической регенерации тканей.

Радиочувствительность клетки зависит от скорости протекающих в ней обменных процессов. Клетки, пребывающие в стационарной фазе, менее чувствительны, а клетки, для которых характерны интенсивно протекающие биосинтетические процессы, высокий уровень окислительного фосфорилирования и значительная скорость роста, более чувствительны. В малообновляемых тканях скрытое лучевое повреждение может храниться долгое время, с этим связана способность тканей суммировать эффект лучевого поражения при длительном фракционированном облучении с малой мощностью дозы.

п. 3. Биологические реакции человека на действие ИИ.

Летальная доза – такая доза облучения, при которой организм погибает мгновенно. Летальная доза для млекопитающих составляет 300  900 Р. Поглощаемая при этом тканями и органами энергия могла бы повысить их температуру всего на сотые доли градуса.

Как уже было сказано ранее (глава 1 §4) при действии на млекопитающих различают:

1. Соматические (телесные) эффекты, которые проявляются в индивидууме, непосредственно подвергшемуся облучению, а не на его потомстве.

2. Генетические (врождённые) эффекты, проявляющиеся в следующем поколении как уродства. Возникают в результате мутаций и других нарушений в половых клеточных структурах, ведающих наследственностью.

Поглощение организмом млекопитающего до 10 Гр ИИ вызывает острую лучевую болезнь. В частности, для человека укажем острые поражения:

1) менее 100 бэр – легкие (изменение формулы крови, изменение некоторых вегетативных функций);

2) более 100 бэр – острая лучевая болезнь. Дозы однократного облучения 500-600 бэр – смертельны.

3) лучевые ожоги: до 500 бэр и более 1200 бэр (4 степени) от выпадения волос и шелушения и пигментации кожи до язвенно–некротических поражений с образованием трофических язв.

4) при длительном, повторяющемся или внутреннем облучении возможно развитие хронической лучевой болезни.

Отдаленные последствия (соматические): лейкемия, злокачественные новообразования, катаракта (помутнение) хрусталика глаза, сокращение продолжительности жизни. Соматические эффекты делятся на стохастические (вероятностные) и нестохастические. К нестохастическим относят поражения, вероятность возникновения и степень тяжести которых растёт по мере увеличения дозы облучения и для возникновения которых существует дозовый порог (наименьшая доза, при которой возможен эффект): лучевой ожёг, катаракта глаз, повреждение половых клеток (кратковременная или постоянная стерилизация) и др. Стохастические эффекты, вызванные ИИ – те, для которых от дозы зависит только вероятность возникновения, а не их тяжесть. Основные – канцерогенные и генетические эффекты. Они имеют длительный латентный (скрытый) период, измеряемый десятилетиями после облучения.

Действие на наследственность: у человека возможны все виды мутаций. Цитогенетические эффекты облучения зародышевых клеток состоят в образовании гамет с измененным набором хромосом, и мутациях в самих генах. Генные мутации делятся на доминантные (которые проявляются сразу в первом поколении) и рецессивные (которые могут проявиться лишь в том случае, если у обоих родителей мутантным является один и тот же ген; такие мутации могут не проявиться на протяжении многих поколений или не обнаружиться вообще).

Следует отметить особо, что никакая доза облучения не приводит к перечисленным выше последствиям во всех случаях. Любой человек, подвергшийся облучению, совсем необязательно должен заболеть раком или стать носителем наследственных болезней. Однако вероятность, или риск, наступления таких последствий у него больше, чем у человека, который не был облучён. И риск тем больше, чем больше доза облучения.

п. 4. Дозовые зависимости радиобиологических эффектов.

Дозовые зависимости радиобиологических эффектов показаны на рис.1.6. Пунктирная кривая носит пороговый характер и описывает такие воздействия на организм, как химическое отравление.

Дозовая зависимость радиобиологических эффектов (сплошная кривая на рис.1.6) имеет ряд особенностей:

1) беспороговый характер;

2) наличие горизонтального участка при малых дозах. Он обусловлен явлением репарации – эффектом избавления биоструктур от повреждения собственными силами: облученные клетки способны удалять поврежденные азотистые основания, воссоединять разрывы полинуклеотидных цепей ДНК.

Генные мутации: начиная с некоторой дозы выше естественного радиационного фона (см. главу 1 §8), частота мутаций в половых клетках прямо пропорциональна дозе ИИ (рис.1.7). Независимо от дозы существует некоторый уровень спонтанных мутаций, возникающих при транскрипции ДНК в процессе клеточного деления.

Генетические и соматико-стохастические эффекты не исключены при малых дозах (см. гл. 1 §8) и условно не имеют дозового порога. Выход обоих эффектов мало зависит от мощности дозы, а определяется суммарной накопленной дозой, независимо от того, получена она за одни сутки или за 50 лет.

Выход соматико-стохастических заболеваний со смертельным исходом зависит от коллективной дозы (чел·Зв), возраста и пола человека. Так, среднее значение выхода для мужчин составляет 100 случаев в год на 10⁴ чел·Зв, для женщин – 150 случаев на 10⁴ чел·Зв. Более высокое значение риска у женщин обусловлено большой вероятностью рака молочной железы. Имеется падание риска возникновения соматико-стохастических и генетических эффектов при увеличении возраста, что связано с существованием латентного периода развития раковой опухоли после облучения, равного примерно 7-12 годам при лейкемии, 25 годам для остальных злокачественных заболеваний [17, 18].

п. 5. Сравнительная радиочувствительность

различных структур организма.

Если принять в качестве критерия чувствительности к ионизирующей радиации морфологические и гистологические изменения, то по степени роста чувствительности к облучению ткани располагаются в следующем порядке [3]:

1) нервная ткань;

2) хрящевая и костная;

3) мышечная;

4) соединительная;

5) щитовидная железа;

6) пищеварительные железы;

7) легкие;

8) кожа;

9) слизистые оболочки;

10) половые железы;

11) лимфоидная ткань, костный мозг.

Таким образом, особо большая чувствительность к облучению у кроветворных органов. При однократном облучении человека D=0.5 Гр через сутки после облучения резко сокращается число лимфоцитов, продолжительность жизни которых меньше суток. Уменьшается и число эритроцитов по истечении двух недель после облучения (время жизни эритроцитов около 100 суток). У здорового человека в крови находится порядка 10¹⁴ красных кровяных телец (при ежедневном воспроизводстве 10¹² штук), у больного лучевой болезнью такое соотношение нарушается и организм погибает.

п.6. Радиопротекторы и радиосенсибилизаторы.

Расширяющееся применение ИИ в различных областях науки и техники выдвигают в качестве фундаментальной задачи современной радиобиологии поиск путей повышения радиоустойчивости организма. Один из реальных путей повышения устойчивости – использование средств фармакохимической защиты.

Радиопротекторы – вещества, ослабляющие проявления лучевой болезни. Радиопротекторы осуществляют:

1) тушение возбужденных состояний многоатомных молекул;

2) перехват радикальных состояний;

3) уменьшение концентрации радиосенсибилизаторов;

4) активацию репарационных (восстановительных) процессов.

Протектор вводится в организм перед облучением. Наиболее эффективны изученные в экспериментах на животных радиопротекторы двух основных классов: содержащие серу (аминотиолы, меркаптоалкиламины), а также индопиликаламины, биогенные амины, не содержащие серы.

Противолучевой активностью обладает группа веществ природного происхождения – витамины и их биологически активные формы: коферменты, нуклеиновые кислоты и их производные, многие растительные фенольные соединения, аминокислоты, некоторые углеводы и липиды.

Биологические протекторы (адаптогены) повышают устойчивость в том числе и к другим экстремальным воздействиям (химической вредности, холоду, кислородному голоданию, психоэмоциональным стрессам и др.). К ним относятся препараты женьшеня, китайского лимонника, яды змей и др.

Противолучевой эффект адаптогенов и витаминов проявляется при длительном их введении в организм за много дней и недель до облучения.

Радиосенсибилизаторы – вещества, усиливающие тяжесть лучевого поражения. Применяются, например, в лучевой терапии. При этом в результате облучения образуются активные радикалы и синглетный кислород.

Способы усиления дозовых нагрузок: уменьшение четырех ранее перечисленных процессов; добавление веществ для усиления радиосенсибилизации (экзогенная сенсибилизация).

§7. Принципы количественной радиобиологии.

Соматические эффекты действия ИИ делятся на стохастические (вероятностные) и детерминированные (нестохастические). К детерминированным относят эффекты, которые характеризуются изменением сразу во множестве клеток и выявляются как повреждения тканей, органов и целых систем. К индуцированию стохастических процессов приводит биологическое воздействие радиации при медицинском применении.

Объяснения происходящих в тканях процессов радиобиологи связывают с первичными механизмами действия ИИ. Количественная радиобиология использует принцип попадания и теорию мишени, стохастическую гипотезу и вероятностную модель радиационного поражения. К качественному направлению описания действия ИИ на биообъекты относятся гипотеза первичных радиотоксинов и цепных реакций и структурно-метаболическая гипотеза.

Для анализа радиобиологических эффектов используются принцип попадания и теория мишени (или мишеней) (статическая модель) Они развиты в работах Дж. Кротутера, Д.Ли, К.Циммера, Н.В. Тимофеева–Ресовского и др. Полученные в эксперименте кривые “доза - эффект” интерпретируются на основании следующих допущений:

1) ионизирующие излучения переносят энергию в дискретном виде;

2) акты взаимодействия с мишенью (попадания) не зависят друг от друга и подчиняются пуассоновскому распределению;

3) исследуемый эффект наступает, если число попаданий в некоторую чувствительную область, так называемую мишень, равно по крайней мере n.

Теория мишени: попадание лишь в определенные структуры приводит к лучевому поражению.

Рассмотрим случай “одноударного процесса”, когда попаданием считают одиночный перенос энергии. Тестируемый эффект наступает лишь тогда, когда определенное минимальное количество энергии поглощено чувствительной областью – мишенью.