Лекция 13-14.

8.АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ.

В предыдущих разделах курса мы выявляли статистическую значимость различий между группами, используя признаки, описывающие группы в целом (средние значения и дисперсии по группе). Однако, если разброс в группах велик, что часто встречается в медико-биологической практике, то имеющийся эффект обнаружить невозможно. Поэтому для анализа повторных измерений применяют другой подход: исследуется одна группа, а сравниваются состояния каждого члена группы до и после воздействия. Учет изменения состояния у каждого больного в отдельности, нивелируя влияние разброса данных, значительно повышает чувствительность статистических критериев. Перейдем теперь к рассмотрению критериев, использующихся для анализа повторных измерений.

8.1. Парный критерий Стьюдента

Парный критерий Стьюдента позволяет выявлять изменения, располагая парами наблюдений. Ранее, чтобы оценить эффективность воздействия, мы выбирали две группы, одна из которых была экспериментальной, а другая контрольной. Затем мы вычисляли среднее значение признака по каждой группе и определяли статистическую значимость различий средних. Теперь мы набираем одну группу, измеряем у каждого члена группы значение признака до и после воздействия и вычисляем изменение признака. Затем находим среднее изменение и проверяем статистическую значимость его отличия от нуля.

Такой подход более точно улавливает различия, вызванные воздействием, чем сравнение двух независимых групп, зашумленное разбросом значений у разных больных.

Основная гипотеза парного критерия Стьюдента состоит в том, что среднее изменение равно нулю.

Интересующий нас параметр – истинное среднее изменение – обозначим . Его оценкой является наблюдаемое (выборочное) среднее изменение . Выборочное стандартное отклонение изменения составит

а стандартная ошибка

Таким образом, критерий Стьюдента принимает вид:

При условии справедливости нулевой гипотезы =0. Подставив это значение в формулу, получим:

Остается сравнить полученное значение с критическим для выбранного уровня значимости и числа степеней свободы =n – 1.

Таким образом, когда имеются данные об изменении интересующего признака у каждого больного, для оценки статистической значимости этих изменений необходимо сделать следующее:

1. Вычислить величину изменения для каждого больного d.

2. Вычислить среднее этих изменений и его стандартную ошибку .

3. Вычислить значение критерия Стьюдента .

4. Сравнить полученное значение t с критическим для числа степеней свободы =n – 1.

Необходимо отметить, что если обычный критерий Стьюдента требует нормального распределения самих данных, то парный критерий Стьюдента требует нормального распределения их изменений.

8.2. Дисперсионный анализ повторных измерений

До сих пор при использовании дисперсионного анализа мы имели дело с несколькими группами, которые подвергались различным воздействиям. В дисперсионном анализе повторных измерений ситуация иная: одна и та же группа последовательно подвергается нескольким воздействиям или просто наблюдается в несколько последовательных моментов времени.

При дисперсионном анализе повторных измерений для вычисления дисперсии используют вариацию S_в и S_ост, которые в сумме дают так называемую внутрииндивидуальную вариацию S_ВИ. Обозначения, которые мы будем использовать в дисперсионном анализе повторных измерений приведены в таблице 8.1.

Таблица 8.1.

В таблице представлены 4 пациента, которых последовательно лечили 3 методами. Значения интересующего нас признака обозначены Х_мп, например Х₃₄ – значение у 4-го пациента при 3-м методе лечения.

, где m – число методов лечения.

, где n – число пациентов.

Внутрииндивидуальная вариация рассчитывается как

, _ви=n(m-1)

Внутрииндивидуальная вариация складывается из вариации, связанной с воздействием и остаточной вариации.

, _в=m-1

, _ост=(n-1)(m-1).

Теперь можно получить две независимые оценки дисперсии:

,

После чего можно применить уже знакомый критерий F:

Далее поступаем как при обычном дисперсионном анализе. Вычисленное значение F сравниваем с критическим для выбранного уровня значимости и числа степеней свободы. Причем в качестве межгруппового числа степеней свободы берем _в, а внутригруппового - _ост.

8.3. Множественные сравнения при повторных измерениях

Если в результате дисперсионного анализа повторных измерений основная гипотеза отвергнута, то возникает необходимость проведения множественных сравнений для того, чтобы выяснить, например, в какие моменты времени значения контролируемого признака отличаются статистически значимо.

Ранее мы уже познакомились с критерием Стьюдента с поправкой Бонферрони. При дисперсионном анализе повторных измерений схема использования критерия остается прежней, а сама формула для t принимает следующий вид:

Полученное значение нужно сравнить с критическим значением для распределения Стьюдента при _ост степенях свободы.

Чтобы вероятность ошибочно обнаружить различие была в совокупности по всем сравнениям меньше требуемого уровня значимости, необходимо использовать поправку Бонферрони. Вместо поправки Бонферрони можно воспользоваться более точными критериями Ньюмена-Кейлса или Тьюки. При множественных сравнениях с контрольной группой, в качестве которой выступают результаты измерения в какой-либо момент времени, применим критерий Даннета. Во всех перечисленных случаях в качестве оценки дисперсии необходимо брать s²_ост.

Чувствительность вычисляется также как в обычном дисперсионном анализе, только стой разницей, что в качестве оценки для s необходимо брать s_ост, а вместо численности отдельных групп – численность единственной рассматриваемой группы.

8.4. Повторный анализ качественных признаков. Критерий Мак-Нимара

Парный критерий Стьюдента и дисперсионный анализ повторных измерений применимы, если признак является числовым и подчиняется нормальному закону распределения. В случае, если признак является качественным, используют критерий Мак-Нимара, суть которого мы рассмотрим на примере.

Пример.

Для оценки состояния иммунитета применяется кожная проба с динитрохлорбензолом. Проба считается положительной, если через 48 часов после нанесения препарата на кожу развивается выраженная воспалительная реакция. Положительная проба говорит о сохранности иммунитета. Ряд исследователей оспаривает значение пробы, указывая, что воспалительная реакция может быть вызвана местнораздражающим действием препарата и не отражает состояния иммунитета.

Для выяснения этого вопроса на кожу наносили динитрохлорбензол и одновременно на соседний участок кожи кротоновое масло, которое оказывает местнораздражающее действие. Если оба раздражителя имеют сходную реакцию, то в обоих случаях она не отражает состояния иммунитета. В табл. 8.2. приведены результаты опыта. Знак «+» соответствует наличию реакции, а «-» - отсутствию.

Таблица 8.2.

Воспользовавшись критерием ² с поправкой Йейтса, получим ²=1,107, что меньше критического значения ²_кр=3,841 (=0,05) при одной степени свободы. Напрашивается вывод вроде: «Статистически значимых различий между реакцией на динитрохлорбензол и кротоновое масло не выявлено».

В этой формулировке есть неточность, на первый взгляд незначительная. При построении критериев ранее мы проверяли нулевую гипотезу об отсутствии связи между признаками. Например, мы предполагали, что препарат не влияет на частоту тромбоза. Если нулевая гипотеза отвергалась, мы признавали существование связи между признаками. Если строки таблицы представлены двумя методами лечения, это равнозначно признанию различий эффективности этих методов. В данном случае это не так, поэтому мы должны ограничиться констатацией отсутствия связи между реакцией на динитрохлорбензол и кротоновое масло. В отличие от поспешного вывода, который мы привели выше, это утверждение говорит в пользу самостоятельного значения пробы с динитрохлорбензолом: если бы она давала те же результаты, что и проба с кретоновым маслом, это как раз и говорило бы о том, что ее результат, скорее всего, обусловлен местнораздражающим действием.

Этого мало. С помощью критерия Мак-Нимара мы покажем, что динитрохлорбензол дает меньше положительных результатов пробы, чем кротоновое масло.

Реакция только на динитрохлорбензой наблюдалась у 23 больных, а только на кротоновое масло — у 48. Если действие динитрохлорбензола и кретонового масла примерно одинаково, то больные, у которых наблюдалась реакция только на один раздражитель, разделились бы примерно поровну — у одной половины реакцию вызвал бы динитрохлорбензол, у другой — кротоновое масло. Следовательно, ожидаемое число в обоих случаях (23 + 48)/2 = 35,5. Для сравнения наблюдаемых чисел с ожидаемыми воспользуемся критерием ². (Поскольку число степеней свободы равно 1, применим также поправку Йейтса.) Имеем: