2

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК украЇнИ

Державна установа «Інститут нефрології АМН України»

ХЕДХІЛІ ВАЛІД

УДК: 616.611-002-525.2-037:572.7

Клініко-морфологічні зіставлення і прогноз у хворих з різними морфологічними варіантами вовчакового гломерулонефриту

14.01.37 – нефрологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Дядик Олександр Іванович,

Донецький національний медичний університет

ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри

внутрішніх хвороб та загальної практики – сімейної

медицини факультету інтернатури та післядипломної

освіти.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Лапчинська Інна Ігорівна,

медичний радник ГСК, м. Київ;

Доктор медичних наук, професор

Оспанова Тетяна Сунгашевна,

Харківський національний медичний університет,

професор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2.

Захист дисертації відбудеться «_20__» червня 2008 р. о 12-00 год. на засіданні спеціализованої вченої ради Д.26.565.01 при Державній установі «Інститут нефрології АМН України» за адресою: 04053, м. Київ, вул.

Ю. Коцюбинського, 9а

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державної установи «Інститут нефрології АМН України» за адресою : 04053, м. Київ, вул.

Ю. Коцюбинського, 9а.

Автореферат розісланий « 17 » травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник М.Б.Величко

загальна ХАРАКТЕРИСТИКА РоБОТи

Актуальність теми. При системному червоному вовчаку (СЧВ) вовчаковий гломерулонефит (ВГН) є одним з найчастіших і серйозних вісцеритів, який здебільшого визначає перебіг, вибір лікувальної програми і прогноз захворювання (Тареева И.Е. и соавт., 2001; Колесник М.О. і співавт. 2001; Дядык А.И., 2003; Mittal B. et al., 2005). За даними H.A. Austin, J.E. Balow (1999), G.B. Appel et al. (2006), G.R. Bihl et al. (2006), клінічні прояви ВГН, що встановлюються за вивченням сечового синдрому і функції нирок, доволі широко варіюють і виявляються в 35-90 % випадків СЧВ. В той же час, при поглибленому вивченні ниркової тканини (світлова, імунофлюоресцентна і електронна мікроскопія) практично в 100 % випадків СЧВ виявляються різні патологічні зміни в ниркових структурах.

ВГН характеризується гетерогенним характером клініко-лабораторних і морфологічних параметрів, що призвело до виділення його різних клінічних варіантів і морфологічних класів (Тареева И.Е., 2001; Markowitz G.S., D’Agati V.D., 2007). Така різноманітність клінічних варіантів і морфологічних форм ВГН обумовлює серйозні труднощі як в виборі оптимальної лікувальної тактики, так і в прогнозуванні його перебігу і виходу.

Значущисть різних клінічних, лабораторних і морфологічних параметрів в прогнозуванні перебігу ВГН і його виходу оцінюється різними авторами неоднозначно, що можна пояснити гетерогенністю груп хворих, недостатньою уніфікацією лабораторних і гістологічних методик, недооцінкою клінічних, лабораторних і морфологічних даних при динамічному спостереженні за хворими. Вважають, що тільки комплексна оцінка клініко-лабораторних і морфологічних проявів дозволить підвищити ефективність терапії і поліпшити прогнозування перебігу ВГН (Колесник М.О. та співавт., 2001; Захарова Е.В. і співавт., 2006; Korbet S.M., et al.,2000; Merkadal L. et al., 2002; Mok C.C., 2005).

Вказане вище аргументує необхідність пошуку критеріїв прогнозування перебігу та виходу ВГН, які базувалися б на поглибленій оцінці клінічних, лабораторних і морфологічних характеристик, що розкриває нові перспективи в поліпшенні прогнозу для таких хворих за рахунок обгрунтування критеріїв вибору адекватної лікувальної тактики.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб та загальної практики – сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України «Вивчити стан нирок і серцево-судинної системи у хворих на первинний гломерулонефрит і діабетичні і недіабетичні нефропатії і обгрунтувати лікувальні підходи залежно від виявлених порушень» (№ держреєстрації 0104 U 010567). Пошукувач був співвиконавцем даної НДР.

Мета дослідження: поліпшення якості прогнозування перебігу та виходу у хворих II, III, IV, V морфологічними класами вовчакового гломерулонефриту.

Завдання дослідження:

У хворих II, III, IV, V морфологічними класами вовчакового гломерулонефриту:

1. Вивчити патоморфологічні особливості гломерулярних і тубуло-інтерстиціальних змін за даними світлової мікроскопії ниркової тканини, використовуючи напівкількісну оцінку «активних» і «хронічних» («неактивних») змін.

2. Провести зіставлення морфологічної картини з різними клініко-лабораторними показниками.

3. Вивчити характер перебігу різних морфологічних класів вовчакового гломерулонефриту, в тому числі з урахуванням результатів індукційної імунодепресивної терапії (терапії першого кроку), а також дотриманості хворими призначеного лікування.

4. Розробити і обгрунтувати критерії прогнозування характеру перебігу та виходу вовчакового гломерулонефриту за даними ретроспективного аналізу і проспективного спостереження.

Об’єкт дослідження: хворі на II, III, IV, V морфологічні класи вовчакового гломерулонефриту.

Предмет дослідження: параметри сечового синдрому, показники функціонального стану нирок, морфологічні особливості інтрагломерулярних і тубуло-інтерстиціальних змін в нирках, морфологічні індекси активності і хронізації, безпосередні результати різних варіантів індукційної імунодепресивної терапії, активність системного червоного вовчака на момент проведення прижиттєвого морфологічного дослідження нирок та в динаміці наступного спостереження, частота загострень, дотриманість пацієнтами призначеної терапії, терміни летальних виходів та їх причини у хворих з вовчаковим гломерулонефритом.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (черезшкірна пункційна біопсія нирки), морфологічні (світлова мікроскопія), статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у хворих з вовчаковим гломерулонефритом вивчено взаємозв’язки між клініко-лабораторними показниками і напівкількісними морфологічними індексами активності і хронізації, що характеризують особливості гломерулярних і тубуло-інтерстиціальних уражень.

За допомогою мультиваріантного логістичного регресійного аналізу на основі клініко-лабораторих і морфологічних показників вперше встановлені критерії прогнозування перебігу та виходу вовчакового гломерулонефриту, якими стали персистируюча висока активність СЧВ, запізній початок індукційної терапії, відсутність ефекту чи погіршення при її проведенні, застосування в фазі індукції монотерапії глюкокортикоїдами або азатіоприну в поєднанні з помірними дозами глюкокортикоїдів, часті загострення вовчакового гломерулонефриту, рівні індексу хронізації більше 8 балів, а також низька дотриманість хворими програми лікування.

Практична значущість отриманих результатів. Проведені дослідження показали необхідність прижиттєвого морфологічного дослідження нирок і проведення напівкількісної оцінки «активних» і «хронічних» гломерулярних та тубуло-інтерстиціальних змін при вовчаковому гломерулонефриті з визначенням індексів активності і хронізації, які дозволяють прогнозувати перебіг і вихід ниркового ураження.

Серед пацієнтів з вовчаковим гломерулонефритом виділена група високого ризику несприятливого перебігу та виходу ниркового ураження.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи нефрологічного та терапевтичного відділень центральної міської клінічної лікарні № 1 (м. Донецьк), нефрологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання (м.Донецьк), нефрологічного відділення Макіївської міської лікарні № 1 (м. Макіївка, Донецька область), терапевтичних відділень міських лікарень № 1 і № 5 м. Маріуполя (Донецька область), відділу нефрології ДУ «Інститут терапії АМН України ім. акад. Л.Т.Малої» (м.Харків), ДУ «Інститут нефрології АМН України» (м.Київ), а також використовуються в педагогічному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб та загальної практики – сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Представлені у даній роботі наукові матеріали є особистим доробком автора у досліджувану проблему. Автор самостійно провів патентно-інформаційний пошук, проаналізував літературні джерела за темою дослідження, підготував огляд літератури. Разом із науковим керівником визначено мету та завдання дослідження. Дисертант самостійно провів ретроспективний аналіз перебігу захворювання, здійснював проспективне спостереження і обстеження хворих з вовчаковим гломерулонефритом, формалізацію результатів гістологічного дослідження біоптатів нирок і напівкількісної оцінки «активних» і «хронічних» змін в паренхіматозних структурах, готував матеріали до оформлення патентів; оцінював результати індукційної терапії і характер перебігу захворювання. Автором самостійно виконані статистична обробка і науковий аналіз отриманих даних, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на IV з’їзді ревматологів України (м. Полтава, 2005), Республіканській науково-практичній конференції з ревматології (м. Донецьк, 2006) та на міжкафедральному засіданні кафедр внутрішніх хвороб і загальної практики – сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти, а також патологічної анатомії Донецького національного медичного університету ім М.Горького 11.03.2008 (протокол № 11).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 7 статей в фахових виданнях, затверджених ВАК України (в тому числі 3 самостійні), 2 патенти на корисну модель, 2 тезів в збірниках конференцій і з’їздів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 141 сторінці машинопису, складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи досліджень», 3 підрозділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Робота ілюстрована 17 таблицями і 13 малюнками (ілюстративний матеріал складає 4 сторінки). Список використаних джерел включає 159 найменувань, із них 35 – кирилицею і 124 – латиницею.

ОСНОВНий зміст РоБОТи

Матеріали і методи. Клініко-лабораторні і морфологічні параметри, перебіг та вихід ниркового ураження вивчено у 126 хворих з різними морфологічними класами ВГН, серед яких було 104 жінки і 22 чоловіки у віці від 15 до 54 років (середній вік хворих 32,4 ± 12,9 роки). 45 пацієнтів вивчено в проспективному спостереженні (термін спостереження склав від 6 місяців до 12 років), 81 випадок проаналізовано ретроспективно.

Діагноз СЧВ встановлювали за наявності не меншу чотирьох критеріїв згідно Американської Ревматологічної Асоціації (1982 р.) і доповнених Американською Колегією Ревматологів в 1997 році.

Клінічні ознаки ВГН включали наявність не менш ніж в двох аналізах сечі протеїнурії більше 0,5 г/л, і/або гематурії (не менше 5 змінених еритроцитів в полі зору).

Всім хворим проводилися загальноклінічні досліження крові і сечі, визначалися: добова втрата білка з сечею, ступінь гематурії в пробі Нечипоренка, рівень і характер циліндрурії, рівні сироваткового креатиніну і швидкість клубочкової фільтрації.

Всім пацієнтам при первинному обстеженні в клініці проводилася пункцій на біопсія нирки. Морфологічний діагноз базувався на критеріях експертів ВООЗ (1995 р.), переглянутих в 2003 р. експертами Інтернаціональної Асоціації Нефрологів і Інтернаціональної Асоціації Морфологів.

Черезшкірна біопсія нирки проводилася за стандартною методикою із застосуванням голок «Unicut» (17-gauqe) фірми «Angiomed» (Німеччина) під контролем ультрасонографічного сканера AJ-5200 фірми «Dornier» (Німеччина). Біоптати нирок вивчалися за допомогою світлової мікроскопії.

За даними проведеного дослідження в 13,5 % випадках встановлено мезангіальний проліферативний ВГН (II морфологічний клас), в 23,0 % – фокальний проліферативний ВГН (III клас); в 48,4 % – дифузний проліферативний (IV клас) і в 15,1 % – мембранозний ВГН (V клас). Окрім стандартного протоколу морфологічного дослідження при оцінці гістологічної картини біоптатів нирок розрізняли «активні» і хронічні («неактивні») гломерулярні і тубуло-інтерстиціальні зміни (Fogo A.B.,2003).

До «активних» гломерулярних змін відносили: ендокапілярну гіперклітинність з наявністю лейкоцитарної інфільтрації чи без такої, із суттєвим зменшенням просвіту капілярів; каріорексис; фібриноїдний некроз; розриви гломерулярної базальної мембрани; клітинні і фіброклітинні напівмісяці; субендотеліальні депозити («дротяні петлі»); інтралюмінальні імунні агрегати (гіалінові тромби). До «хронічних» гломерулярних уражень відносили: гломерулосклероз; фіброзні адгезії (зрощення периферичних капілярних петель з капсулою Боумена); фіброзні напівмісяці.

«Активні» тубуло-інтерстиціальні зміни включали: дистрофію і некроз епітелію канальців, наявність циліндрів в просвіті канальців; інфільтрацію та набряк в інтерстиції. До «неактивних» змін в канальцях відносили субатрофію і атрофію канальців, потовщення тубулярної базальної мембрани і фіброз інтерстицію (Roberts I.S.D., 2004).