18

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА “інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

РЕКАЛОВА Олена Михайлівна

УДК 616.24.-036.12:616.992.28-085.001.5

ІНФІКОВАНІСТЬ МІКРОМІЦЕТАМИ І ПНЕВМОЦИСТАМИ НИЖНІХ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ НЕСПЕЦИФІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ (КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ЛІКУВАННЯ)

14.01.27 – пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі “Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України”.

Науковий консультант

академік АМН України, доктор медичних наук, професор

Фещенко Юрій Іванович,

Державна установа “Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України”, директор, завідувач відділу пульмонології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Мостовий Юрій Михайлович,

Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук, професор Лисенко Григорій Іванович,

Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор Островський Микола Миколайович,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

Захист відбудеться "31" березня 2008 р. о 11:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (03680 м. Київ, вул. М. Амосова, 10)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий "28" лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Хронічні неспецифічні захворювання легень (ХНЗЛ) визначають як групу хронічних захворювань бронхолегеневої системи з різними причинами й механізмами розвитку, які мають ряд загальних клінічних, функціональних і морфологічних проявів (кашель, задишку, порушення бронхіальної прохідності, деструктивні й запальні зміни в бронхах, судинах, паренхімі легень). У структурі ХНЗЛ до 70 % припадає на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) і хронічний бронхіт (ХБ); решта, в основному, приходиться на бронхіальну астму (БА).

Розуміння патогенезу ХНЗЛ є важливим питанням сучасної медицини в зв'язку з їх великим розповсюдженням по всьому світу й, зокрема, в Україні, де загальна захворюваність на БА в 2006 році дорівнювала 0,50 %, на ХБ та ХОЗЛ – 3,47 % (Ю.І. Фещенко, 2007).

Причини поступового погіршення легеневої функції у хворих на ХНЗЛ залишаються не зрозумілими. Серед факторів, які сприяють погіршенню перебігу ХНЗЛ, важливе значення має мікрофлора нижніх дихальних шляхів (НДШ), зокрема – бактерії, провідна роль яких у загостреннях ХОЗЛ встановлена в 30-60 % випадків (P.J. Barnes et al., 2003; A.J. White et al., 2003). Показано, що бактеріальне навантаження НДШ у хворих на ХОЗЛ у стабільному стані також здійснює прозапальний ефект, який проявляється в стимулюванні гіперсекреції слизу та утрудненні мукоциліарного транспорту, що сприяє падінню легеневої функції (E. Monso et al., 1995, 1999; S. Sethi, T.F. Murphy, 2001; T.M. Wilkinson et al., 2003). При цьому мікроміцетній інфікованості НДШ, як правило, не приділяється уваги.

Відомо, що мікроміцети є частою складовою мікробіоценозу дихальних шляхів і визначаються у хворих на ХНЗЛ у 40 – 80 % випадків, а патоморфологічні дослідження виявляють високу ступінь фунгальної інвазії (А.В. Соболев, 1999; С.Д. Кузовкова, 2004). При ХНЗЛ інфікованість мікроміцетами дихальних шляхів звичайно розцінюють як носійство або колонізацію й розглядають як вторинний фактор, який суттєво не впливає на основний процес. При цьому їх вплив на імунну систему, алергізуюча дія, а також умови трансформації колонізаційних процесів в інвазивні вивчені недостатньо.

В сучасних умовах поширеність і роль цих умовнопатогенних мікроорганізмів зростає, зокрема, через широке повсякденне застосування кортикостероїдних препаратів та антибіотиків, які здійснюють негативний вплив на місцеві захисні фактори, що сприяє розмноженню мікроміцетів у дихальних шляхах (Н.П. Елинов, 2000, В.Б. Антонов, Н.Д. Яробкова, 2002, P.G. Pappas et al., 2004). За останні десятиріччя все частіше діагностуються тяжкі захворювання, розвиток яких провокується мікроміцетами: алергічний бронхолегеневий аспергильоз при БА і муковісцидозі, хронічний некротизуючий аспергильоз у хворих на ХОЗЛ, пневмоцистна пневмонія в імунокомпроментованих осіб (Н.П. Елинов и соавт., 2002; А.Я. Лысенко и соавт., 2002; J. W. Van't Wout et al., 1996; P.A. Greenberger, 2002; Z.A. Ali et al., 2003).

Пневмоцисти, яких також відносять до мікроміцетів, досить часто виявляються в дихальних шляхах здорових осіб та хворих на ХНЗЛ (Е.П. Ковалева и соавт., 1986; Т.Н. Рыбалкина, 2000; F.J. Medrano et al., 2005). Нечисленні дослідження стосовно пневмоцистозу в хворих на ХОЗЛ показують, що наявність у дихальних шляхах пневмоцист може бути асоційованою із суттєвими порушеннями легеневої функції (A. Morris et al., 2004).

Питання впливу інфікованості НДШ мікроміцетами й пневмоцистами на перебіг ХНЗЛ і, особливо, – на погіршення легеневої функції в хворих на ХНЗЛ, для яких характерна наявність різного ступеня порушень в імунній системі, – залишається недостатньо вивченим на сьогоднішній час і є предметом дисертаційного дослідження, обґрунтовує його актуальність і доцільність для науки та практики.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у рамках науково-дослідних розробок ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України”: 1) "Розробка комплексу профілактичних та лікувальних заходів при неспецифічних захворюваннях легенів для осіб, що проживають в зоні Чорнобильської атомної електростанції" (7.032-Ч.93), 1993-1995 рр., № держреєстрації 0194U010902; 2) "Розробка методів індивідуалізованої імунотерапії хворих на хронічний бронхіт в залежності від наявності, характеру та ступеня порушень місцевого імунітету” (А.97.01), 1997-1999 рр., № держреєстрації 0197U009351; 3) "Вивчити закономірності перебігу хронічних неспецифічних захворювань легенів у хворих, уражених Pneumocystis carinii, з метою удосконалення методів лікування" (А.99.01), 1999-2001 рр., N держреєстрації 0199U000439; 4) “Вивчити видові та клінічні особливості грибкової інфекції при неспецифічних захворюваннях легенів та удосконалити методи лікування хворих” (А.02.03), 2002-2005 рр., № держреєстрації 0102U003050; 5) “Вивчити роль порушень апоптозу імунокомпетентних клітин в патогенезі хронічних неспецифічних захворювань легень та визначити можливість їх корекції” (А.03.02), 2003-2005 рр., № держреєстрації 0103U000526; 6) “ Вивчити особливості перебігу бронхіальної астми на фоні сенсибілізації хворих до пліснявих мікроміцетів ” (А.06.02), 2006-2008 рр., № держреєстрації 0102U003050.

Мета роботи – оптимізація лікування хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень на основі виявлення інфікованості нижніх дихальних шляхів мікроміцетами і пневмоцистами та встановлення їх патогенетичної ролі у перебігу захворювання.

Задачі дослідження:

1. Встановити частоту інфікованості нижніх дихальних шляхів дріжджоподібними, пліснявими мікроміцетами і пневмоцистами у хворих на хронічні неспецифічні захворювань легень.

2. Провести аналіз клініко-функціональних та імунологічних особливостей перебігу хронічних неспецифічних захворюваннь легень у хворих з інфікованістю нижніх дихальних шляхів мікроміцетами і пневмоцистами.

3. Установити алергізуючий вплив мікроміцетів при інфікованості нижніх дихальних шляхів хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень шляхом дослідження стану специфічної сенсибілізації.

4. Визначити морфологічні особливості легеневої тканини хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень при наявності фунгальної інвазії.

5. Обґрунтувати принципи проведення медикаментозної терапії хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень з інфікованістю нижніх дихальних шляхів мікроміцетами і пневмоцистами та оцінити його ефективність.

Об’єкт дослідження – хронічні неспецифічні захворювання легень.

Предмет дослідження – інфікованість нижніх дихальних шляхів хворих на хронічні неспецифічні захворювання легень мікроміцетами і пневмоцистами.

Методи дослідження: загальноклінічні (огляд пацієнтів, анамнез), рентгенографія легень, функціональні (функція зовнішнього дихання, загальна реографія легень), біохімічні (вміст у периферичній крові біомаркерів процесів перекисного окислення ліпідів), імунологічні (оцінка стану системного і місцевого легеневого імунітету, специфічних антифунгальних Ig E-антитіл у крові), бронхологічні, цитологічні, мікробіологічні, гістологічні та гістохімічні, статистичні (із застосуванням t-тесту Стьюдента, тестів Уілкоксона, 2 Пірсона, методів кореляції Пірсона, Спірмена, точного тесту Фішера).

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлена висока частота інфікованості мікроміцетами (56,0 %) та пневмоцистами (77,9 %) нижніх дихальних шляхів хворих із загостренням ХНЗЛ, яка є найбільшою при ХОЗЛ.

Визначена сукупність факторів, що сприяють інфікуванню НДШ хворих на ХНЗЛ мікроміцетами, а саме: значна давність хронічного запального процесу в бронхолегеневій тканині – (3,7 ± 1,0) років, велика тривалість загострення ХНЗЛ – (3,5 ± 0,8) місяці, застосування інгаляційних кортикостероїдних засобів (ІКС), інфікованість НДШ умовнопатогенними грамнегативними бактеріями.

Показано, що інфікованість пліснявими мікроміцетами (визначена у 18,8 % хворих), перебігає на фоні виразної дисфункції основних ланок імунної системи (Т- і В-лімфоцитів крові, фагоцитів), а інфікованість кандидами (встановлена у 48,7 % хворих) супроводжується надмірною кисеньзалежною активацією фагоцитів. Доведено, що одночасна інфікованість НДШ хворих із загостренням ХНЗЛ кандидами та пліснявими мікроміцетами потенціює їх вплив на стан фагоцитарних клітин, поглиблюючи дисфункціональні зміни.

Встановлено, що наявність анатомічних порушень (порожнин, деформацій бронхів, ділянок пневмофіброзу) та запальних змін у легенях сприяє проникненню мікроміцетів у легеневу тканину, що поглиблює патологічні зміни, які притаманні основному захворюванню. Визначено, що плісняві мікроміцети частіше, ніж дріжджоподібні, викликають інтенсивне запалення з деструкцією тканин.

Показано, що інфікованість пневмоцистами НДШ хворих на ХНЗЛ пов‘язана з впливом несприятливих умов зовнішнього та внутрішнього середовища (холодозалежністю, професійною шкідливістю, алергізацією організму), з недавно перенесеним загостренням, супроводжується порушеннями механізмів місцевого імунного захисту (зниженням життєздатності та поглинальної спроможності альвеолярних макрофагів) і розмноженням у НДШ бактерій та пліснявих мікроміцетів.

Встановлений зв‘язок інфікованості НДШ мікроміцетами та пневмоцистами з падінням легеневої функції [зменшенням об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁)] у хворих на ХНЗЛ. Визначено, що основними патогенетичними факторами, які погіршують перебіг ХНЗЛ, є підтримання мікроміцетами та пневмоцистами запальних процесів, поглиблення дисфункціональних змін фагоцитарних клітин, алергізуючий вплив, який проявляється у зростанні частоти визначення у сироватці крові хворих середніх та високих рівнів протиаспергильозних Ig E, а також тривалому збереженні протикандидозних Ig E.

Визначено, що інфікування мікроміцетами й пневмоцистами є вторинним процесом, який залежить від наявності запальних змін у дихальних шляхах. Установлено суттєве зменшення інфікованості НДШ хворих мікроміцетами й пневмоцистами під впливом базисного лікування загострення ХНЗЛ, що пов'язане не з прямим впливом застосованих лікарських препаратів, а з редукцією умов для розмноження в НДШ мікроміцетів та пневмоцист (запального процесу). Сформульовані принципи проведення медикаментозної санації НДШ хворих від мікроміцетів та пневмоцист, яку необхідно починати зі своєчасної та інтенсивної неспецифічної протизапальної терапії загострення ХНЗЛ із використанням за показаннями системних антибіотиків й/або системних кортикостероїдних ліків. Визначені показання для проведення подальшого диференційованого лікування із застосуванням протикандидозних, антиоксидантних або імуномодулюючих засобів, що залежить від ефективності базисної терапії та роду мікроміцету. Розроблені нові терапевтичні методи з використанням б-2в-інтерферону та суміші фосфатидилхолінових ліпосом з аскорбіновою кислотою в інгаляціях, застосування яких призводить до підвищення ефективності санації НДШ від мікроміцетів і пневмоцист та сприяє подовженню клінічної ремісії у хворих на ХНЗЛ.

Практичне значення одержаних результатів. Визначені фактори, які сприяють інфікуванню мікроміцетами і пневмоцистами НДШ хворих на ХНЗЛ.

Розроблені загальні та диференційовані підходи до проведення медикаментозної санації НДШ при визначенні мікроміцетів та пневмоцист у хворих із загостренням ХНЗЛ. Рекомендоване обов‘язкове проведення базисного комплексного лікування (із використанням за показаннями системних антибіотиків і/або системних кортикостероїдних ліків) з метою ліквідації умов для їх розмноження, що через 7-10 діб сприяє зникненню кандид у 66,9 % хворих, пліснявих мікроміцетів – у 28,3 % осіб, призводить до суттєвого зменшення інфікованості пневмоцистами у 66,7 % хворих.

Встановлені показання для призначення протикандидозних засобів (незадовільна клінічна динаміка при лікуванні загострення з недостатнім поновленням бронхіальних порушень та виділенням харкотиння з вмістом Candida в концентрації 10³ Од/мл і вище), що сприяє покращанню стану хворих, зменшенню кількості виділеного харкотиння й подовженню клінічної ремісії ХНЗЛ на 2,2 місяці.

Розроблені нові терапевтичні методи, які підвищують ефективність лікування хворих на ХНЗЛ з інфікованістю НДШ мікроміцетами та пневмоцистами. При інфікованості пневмоцистами рекомендоване призначення імуномодулятора б-2в-інтерферону, що призводить до повного знищення пневмоцист у 67,9 % осіб і дозволяє подовжити клінічну ремісію захворювання додатково у 26,8 % хворих. Показано, що застосування курсу інгаляцій антиоксидантної суміші фосфатидилхолінових ліпосом й аскорбінової кислоти у хворих на ХНЗЛ на тлі закінчення курсу базисного лікування зменшує на 29,4 % інфікованість НДШ мікрофлорою, включаючи мікроміцети, й сприяє зменшенню на 26,5 % частоти загострень.