91649 (Імунний статус хворих на просту мігрень і роль герпетичної інфекції у патогенезі хвороби), страница 4

Лабораторні ознаки:

1. Абсолютний і/або відносний лімфоцитоз за даними загального аналізу крові, проведеного двічі з інтервалом 2-3 тижні, що поєднується з 4 ознаками:

а). лейкопенія або рівень лейкоцитів на нижній межі норми (4,0 – 4,5 х 10⁹/л);

б). абсолютна сегментоядерна нейтропенія або рівень сегментоядерних нейтрофілів на нижній межі норми (2,0 – 2,5 х 10⁹/л);

в). відносний і/або абсолютний паличкоядерний нейтрофільоз;

г) одночасна наявність імунобластів, плазматичних клітин, атипових мононуклеарів;

д) ознаки інтоксикації (токсична зернистість нейтрофілів, дистрофічні ознаки цитоплазми і/або ядра лейкоцитів)

1. Дані імунограми, отримані двічі з інтервалом 2-3 тижні (мінімум 2 ознаки):

а). зниження рівня великих гранулярних лімфоцитів більше, ніж на 20% від нижньої межі норми;

б). зниження рівня природних кілерів (CD3^–CD16⁺ лімфоцитів) більше, ніж на 20 % від нижньої межі норми;

в). зниження фагоцитарного індексу нейтрофілів.

1. Дані кількісної полімеразної ланцюгової реакції слини, отримані двічі з інтервалом 2-3 тижні (1 із 3-х варіантів):

1. високий рівень ДНК HНV₆ (більше 660 копій в пробі);

2. високий рівень ДНК EBV (більше 440 копій в пробі);

3. мікст-форма (ДНК HНV₆ [більше 660 копій] + ДНК EBV [більше 330 копій]).

Додаткова ознака: ефективність імунотропної профілактичної терапії за запропонованою нами схемою.

При вивченні клініко-лабораторних даних хворих дослідної групи встановлено, що за наявності 4-х основних клініко-лабораторних критеріїв діагноз імунозалежної форми мігрені можна виставити з вірогідністю у 87 %.

Лікування імунозалежної форми мігрені має проводитися із застосуванням імунотропних засобів, які сприяють нормалізації рівнів великих гранулярних лімфоцитів, природних кілерів, нейтрофілів і їх фагоцитарної активності, які використовувати на тлі проведення ентеросорбції. У якості противірусних засобів рекомендовано застосовувати препарати специфічних імуноглобулінів з підвищеним вмістом антитіл за запропонованою нами методикою.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо оптимізації профілактичного лікування тяжкої мігрені без аури з використанням імунотропної терапії на підставі вивчення імунного статусу та активних форм герпетичних інфекцій за допомогою сучасних методів лабораторної діагностики, що дозволило сформулювати такі висновки:

1. У 91,6 % хворих на тяжку мігрень без аури при дослідженні слини верифіковані активні форми герпетичних інфекцій: вірус герпесу 6 типу виявлений у 43 (71,6 %), Епштейна-Барр вірус – у 24 (44,1 %), вірус простого герпесу І типу – у 6 (10 %), цитомегаловірус – у 8 (7 %) хворих. При цьому вірус герпесу 6 типу діагностований вірогідно частіше і у вірогідно вищій кількості, ніж інші герпетичні віруси, що дозволяє говорити про його специфічну роль при мігрені.

2. У 84 % хворих на тяжку мігрень без аури герпетичні інфекції проявлялися клінічно у вигляді осередків запалення верхніх дихальних шляхів, які характеризувалися тривалим анамнезом (більше 10 років), частими (більше 5 разів на 1 рік) і затяжними (більше 14 діб) загостреннями.

3. У хворих на мігрень без аури в період між нападами встановлено зниження середнього рівня великих гранулярних лімфоцитів на 44 % і природних кілерів (CD3^–CD16⁺ лімфоцитів) на 33 %, а також високу питому вагу лейко- (34 %), нейтропеній (35 %), знижених рівнів фагоцитарного індексу нейтрофілів (30 %), що свідчило про недостатність клітинної ланки природженого імунітету.

4. У 65 % хворих на мігрень без аури в період між нападами відзначено високі рівні sIgA у слині, що перевищували верхню межу норми принаймні на 20 %, що свідчило про активацію гуморальної ланки місцевого природженого імунітету.

5. Середній вміст фактору некрозу пухлини альфа в крові у хворих на мігрень без аури в період між нападами був дуже високим і в 8 разів перевищував верхню межу норми, що свідчило про наявність синдрому системної запальної відповіді, а середній вміст даного цитокіну в слині – помірно підвищеним, що вказувало на активний місцевий запальний процес.

6. За результатами дослідження сироваткового вмісту кортизолу у 70,3 % хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами було діагностовано дисфункцію кори наднирників, яка проявлялася у вигляді надмірно низьких (48,1 %) або високих (22,2 %) рівнів гормону.

7. В результаті аналізу отриманих даних обґрунтовано зв’язок між герпетичною інфекцією, імунними порушеннями, дисфункцією кори наднирників і нападами болю голови у хворих дослідної групи, на підставі чого висловлено припущення щодо етіологічної ролі хронічних вогнищ герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів у розвитку тригемінальної гіперактивності, а також виділена і описана імунозалежна форма мігрені без аури, розроблені її діагностичні критерії і принципи лікування.

8. Розроблена і апробована схема імунотропної профілактичної терапії хворих на тяжку мігрень без аури, яка включала специфічні протигерпетичні імуноглобуліни, “Поліоксидоній” і “Гропринозин”, була ефективною щодо пригнічення активності герпетичних вірусів, корекції імунних розладів і вторинної профілактики мігрені, забезпечуючи вірогідне і стійке зменшення середньої частоти в 2,8 рази і тривалості нападів хвороби в 2,1 рази, а також - вірогідне зниження середньої інтенсивності болю голови під час пароксизмів за перше півріччя після лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на тяжку мігрень без аури у разі неефективності специфічних профілактичних препаратів або їх незадовільній переносимості рекомендовано проводити клініко-лабораторне обстеження із використанням кількісної полімеразної ланцюгової реакції на предмет наявності вогнищ хронічної герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаних вірусом герпесу 6 типу та Епштейна-Барр вірусом.

2. В комплекс лабораторних досліджень хворим на тяжку мігрень без аури рекомендовано включити визначення показників лейкограми, рівня великих гранулярних лімфоцитів і/або CD3^–CD16⁺ лімфоцитів (природних кілерів), а також – фагоцитарного індексу нейтрофілів.

3. Рекомендовано розширити перелік спеціалістів, які мають брати участь у консультативній допомозі хворим на тяжку мігрень без аури, за рахунок залучення консультації клінічного імунолога.

4. В комплекс засобів для медикаментозної профілактики тяжкої мігрені без аури рекомендовано включити противірусні й імунотропні препарати, які призначати у разі підтвердженої імунозалежної форми хвороби і підбирати згідно з профілем імунних порушень і активністю наявної герпетичної інфекції.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Казмірчук В. Є. Новий погляд на етіологію та патогенез мігрені (роль герпетичної інфекції) / В. Є. Казмірчук, Д. В Мальцев. // Ліки України. – 2007. – № 110. – С. 53–59. (Автор провів клінічне обстеження і відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз результатів дослідження).

2. Мальцев Д. В. Новий підхід до профілактичного лікування мігрені / Д. В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // Ліки України. – 2007. – № 114. – С. 45–49. (Автор забезпечив відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз результатів, формулювання висновків).

3. Мальцев Д. В. Нові аспекти патогенезу мігрені / Д. В. Мальцев, Т. В Войтюк., О. І. Сидоренко, Л. І. Ковальчук // Імунологія та алергологія. – 2007. – № 4. – С. 28–31. (Автор проводив відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, інтерпретацію результатів дослідження, формулювання висновків).

4. Мальцев Д. В. Верифікація і лікування герпесвірусної інфекції у жінок, хворих на мігрень без аури / Д. В. Мальцев // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. – 2007. – № 1 (12). – С. 86–90.

5. Казмірчук В. Є. Імунозалежна мігрень / В. Є. Казмірчук, Д. В. Мальцев // Український неврологічний журнал. – 2008. – № 2. – С. 17–27. (Автор провів відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, формулювання висновків).

6. Пат. 24722 Україна, МПК А61К 39/00, А61Р 37/02 Спосіб профілактичного лікування простої мігрені / Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В.; заявник і патентовласник Нац. мед. ун-т імені О.О. Богомольця. - № u200702644 ; заявл. 13.03.07 ; опубл. 10.07.07, Бюл. № 10. (Автор розробив схему лікування, проводив терапію, брав участь в аналізі результатів лікування).

7. Мальцев Д. В. Клінічні випадки мігрені як прояву імунного дефекту / Д. В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // III Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 22-23 квіт. 2006 р. : тези доповідей. – Імунологія та алергологія. – 2006. – № 2. – С. 107. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).

8. Казмірчук В. Є. Оцінка імунного статусу та верифікація активної герпетичної інфекції у хворих на просту мігрень / В. Є. Казмірчук, Д. В. Мальцев // IX Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 25-26 квіт. 2007 р. : тези доповідей. – Імунологія та алергологія. – 2007. – № 2. – С. 86–87. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).

9. Мальцев Д. В. Мігрень і герпесвірусна інфекція / Д. В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // Сучасні здобутки клінічної імунології та алергології : ІІ Національний конгрес з клінічної імунології та алергології, 19-21 лист. 2007 р. : тези доповідей. – Імунологія та алергологія. – 2007. – № 3. – С. 85. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).

10. Казмирчук В. Е. Новые аспекты патогенеза мигрени / В. Е. Казмирчук, Д. В. Мальцев // ХІІ международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, 5-9 дек. 2007 г. : тезисы докл. – Аллергология и иммунология. – 2007. – Т. 8., № 3. – С. 314–315. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).

АНОТАЦІЯ

Мальцев Д.В. Імунний статус хворих на просту мігрень і роль герпетичної інфекції у патогенезі хвороби. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.08. – Імунологія та алергологія. - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2008.

У дослідженні брали участь 60 жінок віком від 19 до 45 років, що страждали на тяжку мігрень без аури. У 91,6 % випадків етіологічними чинниками наявних вогнищ інфекції верхніх дихальних шляхів були віруси герпетичної групи, насамперед, HНV₆ (71,6 %) і EBV (44,1 %). При дослідженні імунограми виявлено ознаки недостатності клітинної ланки природженого імунітету (низькі рівні великих гранулярних лімфоцитів і CD3^–CD16⁺ клітин). На основі отриманих даних вперше виділена і описана імунозалежна форма вторинної мігрені, розроблені критерії її діагностики і принципи лікування. Висловлена гіпотеза щодо розвитку тригемінальної гіперактивності у хворих дослідної групи під впливом вогнищ хронічної інфекції на слизових оболонках верхніх дихальних шляхів за рахунок залучення у патологічних процес закінчень трійчастих нервів, які їх іннервують. Була апробована схема імунотропної терапії хворих дослідної групи із застосуванням специфічних протигерпетичних імуноглобулінів, “Гропринозину” і “Поліоксидонію”, за рахунок якої вдалося зменшення інтенсивності головного болю під час нападу, зниженні частоти пароксизмів в 2,8 разів і їх тривалості в 2,1 рази (термін спостереження 6 місяців).

Ключові слова: мігрень, герпетичні віруси, імунітет.

АННОТАЦИЯ

Мальцев Д.В. Иммунный статус больных простой мигренью и роль герпетической инфекции в патогенезе болезни. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук за специальностью 14.03.08. – Иммунология и аллергология. - Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, 2008.

В исследовании принимали участие 60 женщин возрастом от 19 до 45 лет, страдающие тяжелой мигренью без ауры, резистентной к специфической профилактической терапии.

В результате клинического обследования установлен высокий удельный вес различных очагов хронической инфекции, прежде всего, - на слизистых оболочках верхних дыхательных путей. В 91,6 % случаев этиологическими факторами очагов инфекции верхних дыхательных путей были вирусы герпетической группы, прежде всего, - HНV₆ (71,6 %) и EBV (44,1 %). При этом HНV₆ у больных тяжёлой мигренью без ауры встречался не только достоверно чаще, но и в достоверно более высоком количестве (Х ± m = 1074,7 ± 73,2 вирусных частиц в пробе), чем другие вирусы семейства герпеса (р < 0,05).

В общем анализе крови больных тяжёлой мигренью без ауры отмечен большой удельный вес лейкопений (34 %) и сегментоядерных нейтропений (35 %). У подавляющего большинства этих больных отмечался стойкий абсолютный лимфоцитоз (53 %), причем у 25% из них – даже на фоне лейкопении. Средний уровень нейтрофилов у пациентов исследуемой группы был достоверно более низким (Х ± m = 2,68 ± 0,140 х 10⁹/л), а лимфоцитов (Х ± m = 2,44 ± 0,112 х 10⁹/л) – достоверно более высоким, нежели в контрольной группе (р < 0,001).

В результате анализа иммунологических исследований установлена недостаточность больших гранулярных лимфоцитов (М = 0,14 х 10⁹/л, d₅ = 0,035 х 10⁹/л и d₉₅ = 0,54 х 10⁹/л) и естественных киллеров (CD3^–CD16⁺ лимфоцитов), средний уровень которых был низким (Х ± m = 0,20 ± 0,03 х 10⁹/л) и достоверно ниже, нежели у здоровых женщин (Х ± m = 0,35 ± 0,02 х 10⁹/л) (р < 0,001). Кроме того, отмечена недостаточность фагоцитарной активности нейтрофилов на основании изучения уровня фагоцитарного индекса. Средний уровень иммунорегуляторного индекса у больных мигренью без ауры был достоверно ниже, нежели у здоровых женщин (р < 0,05), в связи с достоверно более высоким средним уровнем CD3⁺CD8⁺ лимфоцитов (р < 0,05), что свидетельствовало о наличии дисфункции иммунной системы.