МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

МАЛЬЦЕВ ДМИТРО ВАЛЕРІЙОВИЧ

УДК 612.017.1:616.857-092:616-022:578.825:57.083.3

ІМУННИЙ СТАТУС ХВОРИХ НА ПРОСТУ МІГРЕНЬ І РОЛЬ ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ У ПАТОГЕНЕЗІ ХВОРОБИ

14.03.08 – Імунологія та алергологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Казмірчук Віра Євстафієвна, зав. курсом дитячої клінічної імунології кафедри клінічної імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук професор Лісяний Микола Іванович, завідувач відділом нейроімунології Інституту нейрохірургії АМН України

Доктор біологічних наук Лазаренко Людмила Миколаївна, провідний науковий співробітник відділу проблем інтерферону та імуномодуляторів Інституту мікробіології і вірусології імені Д.К. Заболотного НАН України

Захист відбудеться “ 22 ” травня 2008 року о 13³⁰ на засіданні cпеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01023, м. Київ, вул. Шовковична 39/1, Центральна міська лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий “ 18 ” квітня 2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук,

професор С.Г. Свирид

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність обумовлена, перш за все, високою поширеністю мігрені у людській популяції. Сьогодні мігрень вражає близько 10 – 15 % дорослого населення в Україні і є однією з найчастіших причин звернення до лікаря (Міщенко Т.С., 2005) Протягом останніх десятиріч частота мігрені в людській популяції неухильно зростає (Stewart W.F., 1994). Мігрень вражає переважно молоде працездатне населення, що також є одним із аспектів актуальності проблеми. Відомо, що біль голови при мігрені обумовлює повну втрату працездатності на весь період нападу, а це досить тривалий термін – від 4-х годин до 3-х діб. Не дивно, що згідно з Європейськими рекомендаціями тяжкі форми мігрені вважаються настільки ж інвалідизуючими, як квадриплегія, при якій має місце повне знерухомлення пацієнта (Peter J. Goadsby, 2006). Тому втрати, які щорічно несе економіка розвинених країни від нераціонального лікування мігрені, вимірюються сотнями мільйонів доларів (Stewart W.F, 1989; Wells N., 1992). Мігрень може викликати розвиток тяжких ускладнень – мігренозного статусу та інфаркту мозку, які потребують надання невідкладної терапії і вимагають тривалого стаціонарного лікування з можливим формуванням стійкої втрати працездатності (Яхно Н.Н., 2003; Міщенко Т.С., 2005).

Незважаючи на актуальність, етіологія мігрені є невідомою, а патогенез хвороби залишається до кінця не вивченим. Зокрема, бракує робіт, присвячених вивченню ролі імунних порушень і активної герпетичної інфекції при мігрені, хоча вже існують науково обґрунтовані підстави для їх проведення (Корнєва О.О., 2000; Лісяний М.І., 2002).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною планової науково-дослідної роботи кафедри клінічної імунології та алергології з курсом дитячої клінічної імунології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця “Вивчення імунопатогенезу ускладнених форм герпетичної інфекції” (№0106U004071 держреєстрації), в якій дисертант виконував окремі розділи.

Мета дослідження: розробити схему імунотропної профілактичної терапії простої мігрені на підставі дослідження імунного статусу та оцінки ролі активної герпетичної інфекції в патогенезі хвороби для підвищення ефективності вторинної профілактики мігрені.

Завдання дослідження:

1. Верифікувати активну герпетичну інфекцію (вірус герпесу 1 типу, цитомегаловірус, Епштейна-Барр вірус, вірус герпесу 6 типу, вірус герпесу 8 типу) методом полімеразної ланцюгової реакції у слині хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.

2. Вивчити особливості клінічної маніфестації активних форм герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.

3. Дослідити стан системного імунітету за показниками лейкограми, рівнями великих гранулярних лімфоцитів, фагоцитарного індексу нейтрофілів, CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3^–CD16⁺, CD19⁺ лімфоцитів, IgG, IgM, IgA у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.

4. Оцінити стан місцевого імунітету за рівнем секреторного IgA слини у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами.

5. Дослідити у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами рівні фактору некрозу пухлини альфа у сироватці крові як показника системної запальної відповіді та у слині як ознаку місцевого запалення.

6. Вивчити у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами рівень сироваткового кортизолу як одного із основних компонентів ендокринної регуляції імунітету.

7. На основі отриманих клініко-лабораторних даних в контексті сучасної концепції імуно-нейро-ендокринної регуляції оцінити можливий взаємозв’язок між активною герпетичною інфекцією, станом імунітету, рівнем кортизолу і нападами болю голови у хворих на тяжку мігрень без аури.

8. Розробити схему імунотропного профілактичного лікування хворих на тяжку мігрень без аури і оцінити вплив проведеної терапії на перебіг мігрені.

Об’єкт дослідження: імунний статус та активні форми герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури, виражені в клініко-анамнестичних даних і лабораторних показниках (60 жінок).

Предмет дослідження: клініко-лабораторна верифікація активних форм герпетичних інфекцій; вивчення показників імунітету, дослідження сироваткових рівнів кортизолу, розробка, апробація і оцінка ефективності імунотропної терапії хворих на мігрень без аури, оцінка впливу імунотропних препаратів на перебіг мігрені.

Методи дослідження: аналітичні – для визначення завдань і напрямків вирішення задачі; клінічні – для вивчення особливостей перебігу мігрені у хворих з різними імунними порушеннями; нейропсихологічні – для оцінки тяжкості мігрені; імунологічні, імунохімічні, вірусологічні – для дослідження показників імунітету, активних форм герпетичних вірусів та оцінки ефективності проведеної імунотропної терапії; статистичні – для оцінки обґрунтованості та вірогідності отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена верифікація активної герпетичної інфекції у слині у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами, в результаті чого продемонстрована висока питома вага активних герпетичних інфекцій (91,6 %), викликаних переважно вірусом герпесу 6 типу (71,6 %) і Епштейна-Барр вірусом (44,1 %).

Вперше описані особливості клінічних проявів активних герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури, які полягали у високій питомій вазі клінічно маніфестних форм з переважним ураженням верхніх дихальних шляхів (84 % хворих), тривалому анамнезі (більше 10 років), частих (більше 5 разів на 1 рік) і затяжних (більше 14 діб) загостреннях.

Вперше висунуто гіпотезу про етіологічну роль хронічних вогнищ активної герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів у розвитку тригемінальної гіперактивності при тяжкій мігрені без аури.

Вперше описані характерні зміни формули крові у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами, які полягали у вираженому дисбалансі рівнів гранулоцитів і агранулоцитів внаслідок абсолютного лімфоцитозу (53 %) на тлі високої питомої ваги лейко- (34 %) і нейтропеній (35 % хворих).

Вперше у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами виявлена недостатність клітинної ланки природженого імунітету, яка полягала у вираженому зниженні рівня великих гранулярних лімфоцитів і CD3^–CD16⁺ клітин (природних кілерів), а також у низькому рівні фагоцитарної активності нейтрофілів.

Вперше досліджено субпопуляційний склад лімфоцитів у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами з використанням моноклональних антитіл з подвійною міткою до CD маркерів, внаслідок чого встановлено вірогідне зниження середнього рівня імунорегуляторного індексу і вірогідне підвищення кількості CD3⁺CD8⁺ лімфоцитів, що свідчило про дисфункцію імунної системи.

Вперше у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами виявлено дуже високий середній рівень фактору некрозу пухлини альфа в сироватці крові, що свідчило про наявність синдрому системної запальної відповіді.

На основі отриманих клініко-анамнестичних і лабораторних даних вперше обґрунтовано взаємозв’язок між наявною активною герпетичною інфекцією, виявленими імунними порушеннями і нападами болю голови у хворих на тяжку мігрень без аури, на підставі чого вперше виділена імунозалежна форма мігрені без аури.

Вперше розроблена і апробована схема імунотропного профілактичного лікування хворих на тяжку мігрень без аури із застосуванням специфічних протигерпетичних імуноглобулінів, “Поліоксидонію” і “Гропринозину”, яка призводила до вірогідного зменшення середньої частоти і тривалості нападів хвороби, а також - зниження середньої інтенсивності болю голови під час нападу.

Пріоритетність отриманих результатів підтверджена Пат. 24722 Україна, МПК А61К 39/00, А61Р 37/02 Спосіб профілактичного лікування простої мігрені / Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В.; заявник і патентовласник Нац. мед. ун-т імені О.О. Богомольця. - № u200702644 ; заявл. 13.03.07 ; опубл. 10.07.07, Бюл. № 10., а також А. с. 23025 Україна. Гіпотеза патогенезу мігрені без аури / В. Є. Казмірчук, Д. В. Мальцев (Україна). – № 23166 ; заявл. 01.11.07 ; опубл. 06.12.07, Бюл. № 12.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені клініко-лабораторні критерії діагностики і принципи лікування імунозалежної мігрені без аури, які можуть бути застосовані в практичній медицині.

Розширено перелік діагностичних обстежень, рекомендованих хворим на тяжку мігрень без аури, за рахунок показників лейкограми, рівнів великих гранулярних лімфоцитів, CD3^–CD16⁺ лімфоцитів (природних кілерів), фагоцитарного індексу нейтрофілів і детекції ДНК вірусів герпетичної родини у слині методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції.

Розширено перелік консультацій спеціалістів, необхідних хворим на тяжку мігрень без аури, за рахунок включення консультації клінічного імунолога.

Розроблено новий спосіб профілактичного лікування тяжкої мігрені без аури з використанням імунотропних медикаментозних засобів.

Основні положення роботи впроваджені в учбовий та лікувальний процес кафедри клінічної імунології та алергології з курсом дитячої клінічної імунології Національного медичного університету імені О.О.Богомольця та однопрофільних кафедр вищих медичних закладів України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений патентний пошук, огляд і аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, опрацьовано основні теоретичні й практичні положення роботи. Самостійно проведений відбір хворих для проведення дослідження, їх обстеження клінічними методами та взято участь у проведенні спеціальних лабораторних імунологічних методів. Дисертантом проведено аналіз, узагальнення отриманих результатів та їх статистичну обробку. Оформлення дисертаційної роботи виконано здобувачем особисто. Результати досліджень викладені дисертантом у статтях, матеріалах наукових конференцій.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційного дослідження були повідомлені і обговорені на VIII Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 22-23 квітня 2006 року, м.Київ; IX Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 25-26 квітня 2007 року, м. Київ; ІІ Національному конгресі з клінічної імунології та алергології “Сучасні здобутки клінічної імунології та алергології”, 19-21 листопада 2007 року, м. Миргород; ХІІ міжнародному конгресі з реабілітації в медицині і імунореабілітації, 5-9 грудня 2007, м. Паттайя (Таїланд).

Публікації. Результати дисертації повністю відображені у 5 працях у наукових фахових журналах (в тому числі фахових виданнях, рекомендованих ВАК України – 4), у 4 матеріалах наукових конференцій, з’їздів, конгресів, 1 патенті на корисну модель, 1 авторському свідоцтві на науковий твір.

Структура та обсяг дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів, в яких викладено результати власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, додатку. Робота виконана на 140 сторінках принтерного тексту, ілюстрована 11 таблицями, 23 рисунками, список використаних літературних джерел містить 96 публікацій кирилицею та 44 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ