27588-1 (Иммунологический сахарный диабет)

Иммунологический сахарный диабет

В работе изложены современные взгляды на этиологию и патогенез

сахарного диабета I типа. Приведены доказательства аутоиммунной

концепции этой патологии. Отражена связь заболевания с определ "енными

генотипами, вирусной инфекцией. Рассмотрена терапия иммуноактивными

препаратами. Затронуты вопросы аллергии и резистентности к инсулину.

Эпидемиологические исследования, провед "енные в России и различных

зарубежных странах, показывают, что заболеваемость сахарным диабетом

составляет от 1 до 3 . Несмотря на успехи, достигнутые в области

диабетологии, вопросы этиологии и патогенеза сахарного диабета

требуют дальнейшего изучения.

Классификация

Ниже приведены некоторые моменты из классификации сахарного диабета

и родственных категорий нарушения толерантности к глюкозе, имеющие

отношение к иммунопатологии (ВОЗ, 1987 г.).

А. Клинические классы

I. Сахарный диабет

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

II. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания

III. Другие типы диабета, связанные с определ "енными состояниями и

синдромами

1) заболевания поджелудочной железы

2) болезни гормональной этиологии

3) состояния, вызванные лекарственными средствами или

воздействием химических веществ

4) аномалиями инсулина и его рецепторов

5) определ "енными генетическими синдромами

6) смешанными состояниями

IV. Нарушенная толерантность к глюкозе

а) у лиц с нормальной массой тела

б) у лиц с ожирением

V. Сахарный диабет беременных

Б. Классы статистического риска.

Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе

а) женщины у которых был выявлен сахарный диабет во время

беременности, но у которых толерантность к глюкозе

нормализовалась после родов

б) больные диабетом с ожирением, у которых толерантность к

глюкозе нормализовалась после потери избытка массы тела

в) лица, у которых транзиторная гипергликемия была выявлена в

период острого метаболического стресса ( травмы

и т.д.)

Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе:

лица с антителами к клеткам островков Лангерганса

монозиготные близнецы больных диабетом I типа

сибсы больных диабетом I типа, особенно с идентичными HLA

гаплотипами и их потомки

Лица с повышенным риском развития ИНСД:

а) монозиготные близнецы больных сахарным диабетом I типа

б) лица 1-й степени родства с больными ИНЗД (сибсы, родители,

потомки)

в) матери, родившие детей с массой тела более 4,5 кг

г) ожиревшие больные

д) представители рас и этнических групп с высокой

распростран "енностью сахарного диабета

Подтипы ИЗСД:

[Ia]

--- при этой форме ведущими патогенетическими факторами может быть

генетически детерминированный диатез против аутоиммунитета

островковых клеток,

[Ib]

--- повреждение островковых клеток вирусной инфекцией или другим

агентом в отсутствии аутоиммунитета к островковым клеткам,

[Ic]

--- комбинация обоих названных патогенетических механизмов.

Этиология и патогенез сахарного диабета в

иммуногенетическом аспекте

Генетика сахарного диабета

Выявлена несомненная связь между генами гистосовместимости HLA (human

leucosyte antigen), локализованными на коротком плече 6-й хромосомы,

и ИЗСД. Прич "ем показано, что наличие одних гаплотипов способствует

развитию сахарного диабета I типа (HLA-B8), наличие других ---

препятствует. Более выражена связь с DR-сублокусом. У 95 больных

сахарным диабетом I типа определяются DR3 и/или DR4 (относительно

40 в контрольной группе). Редко встречается диабет у

DR2-положительных лиц. Такое позднее осложнение диабета, как

ретинопатия, чаще развивается у B8- и B15-положительных больных.

Самый высокий титр антител к инсулину выявляется при B15-генотипе,

предотвращает их накопление --- B7.

Полагают, что система HLA является генетической детерминантой,

определяющей чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам,

или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета.

Возможно появление функциональной аномалии одного из генов,

ответственных за иммунологический ответ (ген Ir), вследствие чего он

способствует образованию патологических (так называемых

фасилитантных) антител; последние не только не содействуют удалению

инфекционных (или токсических, в том числе и аутотоксических)

агентов, а, наоборот, благоприятствуют их внедрению. Допускается, что

молекулы HLA сами становятся своеобразными рецепторами

некоторых вирусов. Преобладание определ "енных гаплотипов HLA найдено

при некоторых аутоиммунных заболеваниях, нередко сочетающихся с

сахарным диабетом. Следовательно, можно полагать, что при ИЗСД

наследуется либо предрасположенность к аутоиммунному поражению

инсулярного аппарата pancreas, либо повышенная чувствительность

beta -клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный

иммунитет.

Таким образом, выявление и изучение принадлежности людей к

антигенно-тканевой группе HLA (в частности, B8) представляет большой

интерес ввиду возможности индивидуальных или семейных прогнозирований

ряда заболеваний, в данном случае сахарного диабета,

дифференциального диагноза в сложных клинических случаях, а также

организации и проведения активных профилактических мероприятий.

Аутоиммунные аспекты ИЗСД

ИЗСД --- результат длительного деструктивного процесса в

инсулинпродуцирующих beta -клетках поджелудочной железы,

заканчивающийся гибелью последних. При достижении критического уровня

beta -клеток, когда их оста "ется не более 10 , появляются

клинические симптомы диабета.

Прогрессирование болезни и е "е регресс определяются балансом между

продолжающимся повреждением инсулинпродуцирующих клеток и их

способностью восстанавливаться. Механизм повреждения связан с

иммунологическими нарушениями в организме больного.

Так, у больных сахарным диабетом обнаружена патология как клеточного,

так и гуморального иммунитета. У трети больных сахарным

диабетом выявлена клеточная антипанкреатическая

гиперсенсибилизация. Нарушена фагоцитарная функция лимфоцитов, у

свежевыявленных больных ИЗСД снижено число Т-супрессоров и

Т-хелперов, повышено по сравнению со здоровыми отношение числа

Т-хелперов к Т-супрессорам. У больных с впервые диагностированным

сахарным диабетом активирована клеточная иммунная реакция, что

проявляется значительным повышением процента активированных

Т-лимфоцитов. Такого же рода результаты получены в экспериментах на

мышах с аллоксановым диабетом.

Кроме того, у подобных больных обнаружено статистически достоверное

повышение концентрации gamma -интерферона в сыворотке по сравнению

с контрольной группой. Интерферон синтезируется активированными

Т-лимфоцитами и косвенно свидетельствует в пользу аутоиммунной

природы заболевания.

К доказательствам иммунных нарушений при сахарном диабете относится

также инфильтрация островков поджелудочной железы лимфоцитами,

гистиоцитами и по -ли -мор -фно-ядер -ны -ми лейкоцитами,

обнаруженная при патологоанатомическом исследовании у большинства

больных ИЗСД, умерших вскоре после установления диагноза.

Лимфоцитарная инфильтрация островков поджелудочной железы (инсулит)

является морфологическим субстратом поражения инсулинпродуцирующего

аппарата pancreas. В пораж "енных панкреатических островках происходит

прогрессирующее разрушение beta -клеток, и их последующий фиброз и

атрофия, образование псевдоатрофических островков без

beta -клеток.

Инсулиты чаще повреждают лишь отдельные островки и имеют преходящий

характер. Их находят в поджелудочных железах умерших в течение 2 мес

от начала сахарного диабета и редко обнаруживают при

длительности заболевания более года.

С помощью моноклональных антисывороток удалось доказать, что

инфильтрирующие клетки представляют собой в основном супрессорные

цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры и Т-киллеры. При

этом 90 аутореактивных Т-лимфоцитов представлены активированными

формами.

Лимфоцитарную инфильтрацию обнаруживают преимущественно в тех

островках, которые содержат beta -клетки и никогда не наблюдают в

островках, состоящих, например, из РР-клеток, что является

доказательством целенаправленной иммунной реакции против антигенов

инсулинпродуцирующих клеток.

Наиболее убедительные доказательства компонентов

аутоиммунитет/аутоагрессия у больных ИЗСД представлены в работах,

демонстрирующих наличие антител к антигенам островковых клеток

поджелудочной железы. Антитела к островковым клеткам обнаруживают у

85--90 вновь выявленных больных ИЗСД (при 0,5 у остального

населения), если с момента обнаружения диабета прошло не более

недели. Через 4 недели число пациентов с этими антителами

уменьшается до 50 . У больных с давностью сахарного диабета около

года антитела к beta -клеткам выявляются лишь в 10--20 случаев.

У больных сахарным диабетом II типа антитела к островковым клеткам

выявляются лишь в 5--6 случаев. Примечателен тот факт, что

большинство из этих больных в последующем нуждаются в лечении

инсулином.

Изучение специфичности антител к островковым клеткам позволило

разделить их наследующие разновидности:

begin enumerate

Антитела, взаимодействующие с компонентами цитоплазмы всех клеток

островков.

АТ64-К, взаимодействующие с нормальным белком островков с

молекулярной массой 64 килодальтон, имеющимся только в плазматической

мембране beta -клеток. АТ64-К образуется прежде других.

Антитела, взаимодействующие с инсулином, в том числе они есть

практически у всех больных, получающих инъекции инсулина, у многих

больных они присутствуют ещ "е до начала лечения. Эта группа антител

обычно представлена IgG, реже встречаются IgM-варианты, ещ "е реже IgE

--- обычно его находят в сыворотке больных, с проявлениями общих и

местных аллергических реакций. У больных сахарным диабетом,

получающих инсулин, лечебный эффект последнего постепенно снижается в

результате образования антиинсулиновых антител, особенно при

продолжительной инсулинотерапии или при необходимости употребления

массивных суточных доз гормона. Молекулы инсулина не являются

носителями индивидуально-специфических структурных конфигураций,

поэтому алло- и аутосенсибилизация организма представляет единое

понятие.

Существует точка зрения, что у лиц, имеющих в крови все три формы

антител, быстрее развивается полный инсулиновый дефицит, отсутствует

возможность даже преходящей ремиссии.

При начальных стадиях развития ИЗСД часто обнаруживаются комплексы

антиген-антитело. Иммунные комплексы имеют прямую корреляцию с

титром антител к островкам поджелудочной железы. При избытке антител

названные комплексы проявляют антителозависимую клеточную

цитотоксичность, что приводит к повреждению beta -клеток. Комплексы

антиген-антитело ухудшают функцию Т-супрессоров, так как вызывают

рефрактерность Т-супрессоров к стимуляции.

По данным некоторых авторов, у всех наблюдавшихся ими на протяжении

нескольких лет больных, не получавших инсулина, были различной

выраженности гипогликемические состояния, обнаруживались

антиинсулиновые антитела, гиперинсулинизм, снижение толерантности к

глюкозе и диффузная гипертрофия островков Лангерганса.

Гиперинсулинизм, который находится в основе гипогликемических

состояний, объясняется авторами гиперпродукцией эндогенного

инсулина, стимулированной периферической его недостаточностью, так

как он блокирован антителами; периодическое высвобождение инсулина из

комплекса антиген-антитело, происходящее в результате определ "енных

причин, созда "ет состояние гипогликемии. Появляется парадоксальное

снижение толерантности к глюкозе, развитие которого зависит от

циркулирующего на периферии неактивного инсулина. Эти изменения

приобретают иногда характер истинного сахарного диабета.

Роль патологии иммунитета у больных сахарным диабетом I типа

подтверждает наличие у ряда больных аутоиммунной

полиэндокринопатии. У ближайших родственников больных ИЗСД

аутоиммунные поражения встречаются чаще, чем у остальной группы

населения. Нередко наблюдается ассоциация диабета с такими тяж "елыми

аутоиммунными заболеваниями, как диффузно-токсический зоб,

гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, идиопатический гипокортицизм,