Углубленный курс органической химии. Реакции и синтезы. 2 (Ф. Кери, Р. Сандберг - Углублённый курс органической химии), страница 3

На схеме 1.4 представлены некоторые примеры важных реакций алкилировапия достаточно кислых з.Н.-кзислот."Этн реакции. имеют нажкое значение в синтезе различных кетонов, карбоиовых кислот и родственньзх соединений, как показано на схеме [.б. В ннх действует общий ж' ханазм, включающий каталнзнруемое основанием образование карбаннона с последующей нуклсофнльной атакой ио Ятс2-'механизму. Алкилирующий агент должен 'быть''подходящим для Ял2-реакции.

Нанбоз лее пригодными субстратамн являются первичные"алквлгалогеняды и сульфонаты. В случае вторичных галогенидов н сульфонатов выходы обычно ниже из-за конкурирующих реакций элиминирования. Третззчиые галогениды я сульфоиаты непригодны, так как для ннх реакции элиминирования протекают быстрее, чем реакпии замещения, При использовании достаточных- колйчсств основания н 'алкилнрующего агента можно провести диалкилироваине метвленоной группьг.

Однако диалкилироваиие может -быть и аи)желательным побочным процессом, если необходимо моноалкилировапиое производное. Применение дигалогеналканоа в качестве алкнлнрующнх агентов приводит к обра' зованию циклов; на схеме 1М это иллюстрируется синтезом диэтилового эфира цнклобутанднкарбоновой кислоты .(реакция 7)'. Возможны также внутримолекулярные реак[!ни, как видно'на примере синтеза нитрнла цнклопропанкарбоновой кислоты (реакция 8, схема 1 4) г схВИА ал, синтез кетоиОВ и пРОВЗВОаиых ХАРВОИОВых кисэот МВТОДАЫИ АЛКИЛИРОВАНИЯ (Сна)аСНО (Сна)НСНН 1 ННО, "ОН 1 НО.А СНСОСНСООСН СН СОСНСОΠ— СнаСО(СНН)сСНО (м-мэ) (см.

Схему 1.4) ННОВН Сна(СООСННН)а+ СОНООВР— -с" Санаасн(СООСННа)а Ь Нао, ОН с н сн(соос н Н с,н снссоон] а. н СРНОСН(СООН)а ' СОНСОСООН Ие-теэ[ -со, (!) 1зи) (2) (зн) С 'ОС С > — ОООН+ Со, СООСН, т и "СООН (3) (з.а) (си. схему 1.4) С! ВНОВЕ [ЧсснаСООсана + (и ~~ — СНТС! — а СООСана ь иао. Он С! 1 а.и ( )-сн,осси ' ( ) — ансн,си Е. А' -СОН 0 0 ! А ,соосн, — СООСНа + Р[аснаС! ~ ЛСН.~й 0 1! — СнаРЬ 1д-таМ (4) (зн) (5) (зн) При наличии одного электроиоакцепторвого заместителя, например в простых кстонах, сложных эфирах н нитрнлах, для получения алжнлированного производного с высоким выходом необходим тшательиый контроль условий реакции. Применение основант[й, под действием которых возможно только частичное преврашение субстрата в аиион, может приводить к реакциям альдольной конденсации в случае катонов н конденсации Кляйзена в случае сложных эфиров (обсуждение этих 1аеакций см. в гл.

2). Частично избежать этого можно іри испольэов[ании очень сильных оснований„таких как амид-, гидрид- или трифеннлм[етиланиоиы. Как уже отмечалось, у несимметричных кетонов реакции о1[рыва протона обычно приводят к образованию смеси различных возможных енолятов, состав которой контролируется,кинетическим или термоиинамичесьим факторами.

В качестве наиболее простого случая рассмов(рим образование енолятов, генерируемых методами, описанными в разде!.3. Здесь преобладает один енолят н последуюшее алкнлировапие приво[кит в основном к продукту его алкилирования. )тскоторые примеры алкмли. рования специфических еиалятав приведены на схеме 1.б. [эсакцни (3) и (4) ва схеме 1.6 илл[острируют образование по[йочпых продуктов в результате диалкилировнния. Диалкнлирование щао-. исход[иа в силу того, что образующийся моноалкнлированный продй[1кт сзз44.4 аз,алхз(лз(уокзвие иькОТОРых спгпиеичвских Риолятов 1 + сн,(сн,),( о (430Ы оя((сн ), о ,3 .Сн~сыа)з (и:; 3 сн.

(з) Ре) н,с — — ' Н,С "СН(СНз)з Ваьа н,с- ' О 1А о о н,с <з) ~зр) ~ — сн, — ~ )( + Сна СНз езя) ((зы о О т.!+ о о (44 Я оы о О Г.(+ Л. [(Снз)зои(зим " РЬСЯзвз о Н,.. 3 .~~,~ Нз — 4(та) Л~ сип СНз сн, — ~» +т.(г 'Снз О 0 Ь(~ ои' о + ~ сн, ч=ь ' + сн, О Г.(4 о нс снз сн. Такие процессы могут очень быстро протекать в протонных раство. рителях нли при использовании слабо коордннируюшегося катиона.

Это является причиной того, что прн каталиаируемых основаниями реакциях алкилирования кетонов в протонных растворителях редко получают хорошие выходы продуктов моиоалкилировання. Уменьшить этн труд; ности можно прн использовании специфических литиевых енолятов в может реагировать с неалкнлированиым енолятом с образованием енолита алкилированного кетоиа: о- и' О апротонных растворителях (4), Стереохихзню алкнлировзния енолят исследовали путем определения конфигурании продуктов алкнлиров ния циклических кетоиов.

Таким образом была изучена стереохямня а, кнлировапкя еяолятов 3 (5) и 4 Щ: 'С~ С(СНз)з С(СН,)з (смесь ! . 1) С(СНз)з О О )тзс. !! НзС + С(СНз)з НзС С(СН ), Н ,С )).С.. С(СНз)з В еноляте (3) отсутствует предпочтительность одного вз двух воз можных подходов алкнлирующего азента; енолят (4) дает бользпе тогс продукта, в котором новая алкильная группа занимает аксиальное но. ложение.

В общем случае высокой стереоселективностн в отношенив атаки двух сторон еиоляткой системы можно ожидать и тогда, когда одна нз них стерическн затруднена. В этом случае алкнлирование может быть полностью стереоселектнвным. $.5, ОБРАЗОВАНИЕ И АЛКИЛИРОВАГ ДИАИИОНОВ СХЕМА са ОВРАЗОВАННВ Н АЛКНННРОВАННН ДНАННОНОВ О О ! ! ь Рьснзсз г) г ] сАСОсн снО'+кин, сн ссн сн з. и+ РйСНАСНзСОСНзСНО О О ! Е Вззз (7) 176) СНЕСОСнзСОСНз+ тнгННз — ь Снз=ССН=ССНз СН (Снз)зСОСН СОСН нз-атз) О О Н,,ЯСНО НАСА. ~.

Нзсно (3) !7а) -' + Ю4нз О О 3 зм(сн) сн,(6нг (м-у4ы О 3 нзн О О А.Йы ! ! 'в'вс (4) (7г) СНзССНзСООСНз — з- СН~ССН=СОСНз О з Снз(СНз)зССНАСООСНз азу] В присутствии очень сильного основання„наярнмер амид-нона нли литийорганического реагента, диенрбонильпые соединении можно превратить в их днанионы, Последующее алкилированяе таких дианионов проходит предпочтительнее по месту с более высокой основностью, чем по углеродному атому, иаходятцеьтуся между двумя карбоиильиыми группами. Как уже обсуждалось вытпе, предпочтительным направлением атаки в моноанионе является более кислая метилеповая группа, активированная двумя карбонильиымн заместителями.

Возмол<ность регулирования направления моиоалкилированпя выбором количества и природы основного катализатора значительно расширяет синтетические возможности алкилирования енолятов 171. Несколько примеров образования и алкилнровзння дианионов приведено на схеме 1.7, 1.6, ВЛИЯНИЕ РАСТВОРИТЕЛЯ НА АЛКИЛИРОВАНИЕ ЕНОЛЯТОВ Некоторые апротонные полярные растворителя, например диметил. формамид, диметнлсульфоьсид, гексаметилфасфорамид, заметно уско. ряюг реакции алкнлирования ейолятов Щ. Ниже представлены относительные скорости злкилировзния натриевого енолята диэтилового эфира и-бутилмалоиовой кислоты бутилбромидом в различных растворителях.

Сильное увеличение скоростей в диметилформамиде н диметилсульфок. сиде отражает влияние полярных апротонных растворителей: Отиости:еаь- иаа скорость аяаитироиа. иии Отоосатеиь иая сиорость аааиаироаа. ииа растиоратеаь Раститритеаь ч о 'тезо Лииетиаформамиа циметилсуиьзтоксил Беииол Тетрисиаро$уритт . Диметоксиитин 1 14 80 «~и-й ~~и Р Н й-- сь ть тт Ъ..ц ититяай тм1та Растворимость в таких растворителях ограничена. В неполярных растворителях невозможно разделение н сольватацня ено.чята и иона металла.

В гидрокснлсодержатцих растворителях диссоциация агрегатов и ионных пар ускоряется вследствие сольватации как аннана, тзк и катиона полярными гидроксильпыми группами. Между растворителем и еиолят-авионом образуются водородные связи: ЦОН. Л1ОД ц о и+ ц о тт Н + дон — ~~ + о-"и" о " к н нг "н Такие растворителя, как диметилформзмяд, итгсют относительно боль.

црие днпольные моменты. Атомы кислорода, являясь местом повыптепной Природа растворителя определяет непосредствеяиое окружение карбаниона. В неполяриых растворителях, таких как углеводороды нли простые эфиры, карбанионы тесно ассоциированы с ионами металла в ионные пары или агрегаты ионов: электрсогяой плотности, способны координировать положительно заряженные ионы металла. Положительные участки в молекулах этих растворителей менее эффективны при сольватацнн аннонов, возможно, по крайней мере частично, из-эа экранирования положительного заряда в каждой молекуле метяльпыми группами.

О е-+ Н вЂ” С .:я-сн, ло Н-С' 'Н-СН, Снг О О Сна — Ь вЂ” СНэ л-ь Сне — Ь вЂ” СНа В этих полярных растворителях еиаляты щелочных металлов сущест- вуют в виде ионных пар, однако сила притяжения между ионами сша жается за счет значительной сольватации катиона Щ СН,— К вЂ” СН, О и о О- и О И-+СН,-1-СН..=~ ~ + н Понятно, что различное окружение в таких разных средах оказы. вдет сильное влияние на реакционную способность еналят-аннана.