Шмидт, Тевс (ред.) - Физиология человека - т.1 (Шмидт, Тевс (ред.) - Физиология человека - 1996), страница 8

Они вьшеляются непрерывно из широко распространенных клеток, но действуют галька локально, так как быстро разрушаются фосфолипаэами мембраны. Различные простагландины имеют широкий спектр действия: они могут запускать сокращение пидкомышечных клеток, вызывать агрегацию кровяных пластинок (тромбоцитов) или подавлять развитие желтого тела в яичниках. Другие локальные агенты служат факторами роста. Наиболее известен фактор роста нервов (ФРН) для симпатических нейронов, который необходим для росга и вьпкивания этих нейронов в ходе развития (п ч)чо или в клеточной культуре. Очевидно, клетки-мишени для этого класса нейронов выделяют ФРН и тем самым обеспечивают правильную иннервацию.

При формировании органов клеткам часто необходимо «находить путь» к клеткам-мишеням, которые могут располагаться на значительных расстояниях. Соответственно, должно существовать множество специализированных факторов роста, подобных ФРН. Гормоны и аитигеяы переносятся кровью ко всем клеткам. Антигены вызывают иммунный ответ клеток, несущих специфические антитела. Однако антигеиы, как правило, являются чужеродными веществами, не образуемыми в реагирующем организме (более подробно см.

гл. 18). Некоторые гормоны, такие, как инсулин или тироксин, влюнот на клетки, агносециеся к самым разнообразным типам, тогда как другие, например половые гормоны,— только на клетки определенного типа. Гормоны -зто либо пептиды, действие которых запускается связыванием их с рецептором на клеточной мембране, либо стероиды и тироксин, которые диффундируют через липидную мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами. Стероидные гормоны связываются с хроматином ядер, в результате чего запускается транскрипция определенных генов. Продуцируюшиеся в результате белки вызывают изменение клеточных функций, в чем и заключается специфическое действие гормонов.

Вопросы, связанные с выделением и действием гормонов, подробно рассмотрены в гл. 17. Внутриклеточная коммуникация с участием вто- рых посредников Регуляторные функции, описанные выше, включают воздействия на клеточную мембрану. Информация, полученная мембраной клетки.

часто должна вызывать реакцию органелл и переносится к ним различными иешествами, известными как вторые посредники (в отличие от первых, поступающих к клетке от внешних источников). Изучение вторых посредников развивается быстро, и нет гарантии, что нынешний уровень понимания проблемы окажется достаточно полным. Здесь мы коснемся трех хорошо изученных посредников: Саз', цАМФ и инозитолтрнфосфата. Кальций. Простейший внутриклегочный посредник-это ион Са*+.

Вго свободная концентрация в покоящейся клетке очень низка и составляет 10 л— 10 ' моль л '. Он может проникать в клетку через специфические мембранные каналы, когда они находятся в открытом состоянии, например при изменениях мембранного потенпиала (см. гл. 2). Возникающее в результате повышение концентрации Сиз+ запускает важные реакции в клетке, такие, как сокращение миофибрилл, которое является основой мышечного сокращения (см. гл. 4), или выделение везикул, содержащих медиаторы, кз нервных окончаний (см. гл. 3).

Обе реакции требуют концентрации Саз+, равной приблизительно 1О з моль л '. Саэ+, оказывающий регуляторное действие, может высвобождаться также и из внутрнклеточных депо, таких, как эндоплазматический ретикулум. Высвобождение Са'+ иэ депо требует участия других посредников (см., например, рис. 1.16). Циклический аленозинмоиофосфат, цАМФ. В последнее время доказано, что циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), производное основного источника энергии в организме- АТФ, является важным вторым посредником. Сложная цепь реакций, показанная на рнс. 1.15, начинается с рецептора )1, на наружной поверхности плазматической мембраны, ко~орый может служить местом специфического связывания для различных медиаторов и гормонов.

После связывания со специфической «стимулирующей» молекулой В, изменяет свою конформацию; эти изменения влияют на белок О, на внутренней поверхности мембраны таким образом, что становится возможной активация последнего внутриклеточным гуанозинтрифосфатом (ГТФ). Активированный белок О„в свою очередь, стимулирует фермент на внутренней поверхности мембраны— аденилатциклазу (АЦ), которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Водорастворимый ЛАМФ и является посредником, передающим эффект сти- 24 ЧАСТЫ. ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ окпкиик» ококи Хоо ТОК гд эи й) 1 ИАЫЭ в Пр Н»=ПЯЧАМЭ+С в кккввв А Эоорориккроввииый йииж 1вктииинй1 Рис.

1.16. Цепь реакций с участием внугрнкпегачнага посредника ЧАмФ (циклического аленоэннманофасФата). Возбуждающий нлн тормозный внешние сигналы активируют мембранные рецепторы В, нли И, Этн рецепторы регулируют процесс связывания 6-белков с энугрнклетачным ГГФ (гуаназннтрнфасфатом), стимулируя нлн ннгнбнруя тем самым внутрнклэтачную аденнлвтцнклэзу (АЦ). Усиливающий фермент АЦ преврэшвет аленаэннтрнфосв(оат (АТФ) э ЧАМФ, который затем прн участия фасфаднэсгераэы расщепляется да АМФ.

Свободный ЧАМФ днффунднруег в клетку я активирует вяеннлвткнназу (А-кннаэу), высвобождая ее кэтапнтнческую субьелнннцу С, которая каталнэнрует фосфарнлираээнне внугрнклетачных белков. т. е. формирует конечный эффект энеклетачнаго стимула. На схеме показаны также фармакологические препараты и токсины, которые запускают (+ ) илн ннгнбнруют ( — ) некоторые реакции (па [8) с изменениями) муляцяи внеклеточного рецептора К, к внутренним структурам клетки.

Параллельно со стимуляторной пенью реакций с участием К, воэмолсно связывание тормозных медиаторов и гормонов с соответствующим рецептором Кр который опять-таки через ГТФ-активнруемый белок О; ингибируег АЦ и, такам образом, продукпию цАМФ. Диффундируя в клетку, цАМФ реагирует с эденилаткиназай (А-кинаэа); при этом высвобождается субъеднница С, которая кшпалиэируегл фас!Ларилиралапие белка Р.

Это фосфорилированне переводит белки в актявную форму. и теперь онн могут проявить свое специфическое регулирующее действие (например, вызвать деградацию гликогена). Эта сложная рпуляторная система чрезвычайно эффективна, так как конечным результатом является фосфорнлирование множества белков, т.е. регуляторный сигнал проходит цепь с большим коэффициентом усиления. Наружные медиаторы, которые связываются с рецепторами К, и К;, специфическвми для каждого из них, чрезвычайно разно- образны. Адреналин, связываясь с К, или Кв, участвует в регуляции метаболизма липядов и гликогена, а также в усилении сокращения сердечной мыпщы и в других реакциях (см.

гл. 19). Тиреотропный гормон, актавируя К„стимулирует выделение щитовидной железой гормона тироксина, а простагландин ! тормозит шрегацию кровяных пластинок. Ингвбиторные эффекты, в том числе адреналнна, опосредованные через Кв, выражаются в замелленни лнполиэа. Таким образом, система цАМФ вЂ” эта мвагафуикциоаыьвая ввутриклеточаая регулвтарвав система, которав может точно хонтролироваться внеклеточнымв стимуляторными и ингябиторными сигнальными веществами.

Иназигалфасфат «вИФ3 р. Внутрнклеточнэл сиате ма второго посредника — ниозитолфасфата — была открыта лишь недавно (рис. 1.1б). В данном случае ингвбиторный путь отсутствует, однако имеется сходство с свютемой цАМФ, в которой эффект сгимуляции рецептора К перщгасится иа ГТФ-активируемый О-белок на внутренвей поверхностя мембраны.

На следующем этапе обычный мембранный лнпид фосфатндилиноэвтол (ФИ), предварительно получив две дополнительные фосфатные группы, превращается в ФИ-дифосфат (ФИФэ), который расщепляется актввированной фосфоднэстеразон (ФДЭ) на ввазаталтрафасфат (Ифэ) и пилил диацвлглвцервл (ДАГ). Инозитолтрнфосфат-это водо- растворимый второй посредник, днффувдируюгций в цнтозоль. Он действует в первую очередь путем высвобождения Саэ ' иэ эндоплазматического ретикулума.

Са'+ в свою очередь действует в качестве посредника, как было описано выше; например, он активирует Саз+-зависимую фосфокнназу, фосфор илирующую ферменты. Липидная субъедн ница ДАГ (рис. 1.16) также переносит сигнал, лиффундируя в липнлной фазе плазматнческой мембраны к расположенной на ее внутренней поверхности С-киназе, которая и активируется с участием фосфатидилсерина в качестве кофактора. Затем С-киназа запускает фосфорилирование белхов, переводя их в активную форму. Внутриклеточная система второго посредника ИФ, также может управляться множеством внешних медиатаров и гормонов, в там числе ацетвлхолнном, серотоннном, вазопрессином и тнреотропным гормонам; как н система цАМФ, она характеризуется разнообразными внутриклеточными эффектами. Возможно, эта система активируется и светом в зрительном рецепторе глаза, и играет центральную роль в фототрансдукцни (см.

гл. 11). Впервые в инднвилуалъном развитии организма рецептор системы ИФз активируется спермием, вследствие чего ИФз принимает участие в регуляторных реакциях, сопровождающих оплодотворение яйцеклетки. Системы цАМФ и Ифэ-ДАГ являются высокоэффективными биологическими уевливелвми. Они глхвА !. основы клпточной физиологии 1.5. Литература И юяч»» и» эм»»» — — — 'О' Э»ЛО»»»»маг»ч»»»а юег»»Г»гч Рис. 1ЛВ.

((ель реакций с участием енугриклетачнога посредника ИФ (иноэитолтрнбигсфата). Как и е системе цАМФ. внеклеточный сигнал олосредован через белок ц. который в данном случае активирует фосфодиэсгераэу (ФДЭ). Этот фермент расщепляю фасфатидилинаэинднфасфат (ФИФ») а ллеэыатическай мембране до ИФ и диацилглицерола (ДАГ); ИФэ диффундирует е цитоплаэму. Здесь ан вызывает выброс Сах' иэ зндоплаэыатического регикулуыа; повышанае концентрации св'+ в цитоллаэмв (есах+)г) активирует прагеинкинаэу, которая фосфарилирует и. следовательно, активирует ферменты.

Другой продукт. ДАГ. остается е мембране и вкпгвирует прагеинкиназу С (кофактор— фасфвгнднлсерин, ФС). Протеинкинаэа С тяпке фасфарилирует ферменты. опосредующие специфическое действие, связанное со стимуляцией внешнего рецептора И. Ветви цели гиякций с участием ИФг и ДАГ ыог)гг быль активнроааны независимо ионоыицинаы и форболаеым эфираы соответственно (ло !В, Щ с изменениями) преобразуют реакцвю между медиатором и наружным мембранным рецептором в фосфорилирование множества внутриклеточных белков, которые затем могут влиять на различные функции клетки.

Один из сушественных аспектов проблемы состоит в том, что, насколько известно на сегодняшний день, су- шествуют только зти дае тесно связанные регуляторные системы такого типа, используемые многочисленными внешними посредниками для регуляции разнообразных внутриклеточных процессов. Вместе с тем, зтн регуляторные системы, в том числе н Сах+, тесно взаимодействуют друг с другом, что позволжт им осушествлкть тонкую регуляцвю клеточных фуакцнй.