Лекции: Антибактериальный иммунитет

Антибактериальный иммунитет

Защита против внеклеточных бактерий

Врожденный иммунитет

Независимо от пути поступления в организм, бактерии распознаются TLR макрофагов, тучных, эпителиальных и других клеток. Это приводит к активации этих клеток, секреции провоспалительных цитокинов и формированию воспалительной реакции, сопровождающейся миграцией из сосудов в очаг лейкоцитов, в первую очередь — нейтрофилов. Нейтрофилы, а затем макрофаги и другие клетки фагоцитируют и разрушают значительную часть бактерий. При ограниченном количестве патогена иммунная защита успешно реализуется с помощью реакций врожденного иммунитета.

Независимо от успешности фагоцитоза бактерий в первую линию защиты вовлекаются NKT-клетки (секретируют IFNγ), γδТ-клетки (участвуют в бактериолизе с помощью невыясненных механизмов).

Важнейший фактор ранней защиты против внеклеточных патогенов — естественные антитела, синтезированные В1-клетками. Значительная часть этих антител специфична к распространенным антигенам бактерий — фосфорилхолину, липополисахариду, пептидогликанам и др. Большинство естественных антител принадлежит к IgM-классу. Связывание этих антител с бактериями обусловливает активацию комплемента по классическому пути, что обеспечивает опсонизацию бактерий (т.е. способствует их фагоцитозу), а иногда (например, в случае нейссерий) вызывает лизис бактерий.

Внеклеточные микроорганизмы становится объектом действия других гуморальных факторов врожденного иммунитета — пентраксинов (опсонизируют бактерии и активируют комплемент), дефензинов, секретируемых эпителиальными клетками и фагоцитами. Активация комплемента на их поверхности происходит не только по классическому, но и по альтернативному пути. Можно предполагать, что резервов врожденного иммунитета достаточен для отражения большинства атак внеклеточных бактерий.

Адаптивный иммунитет

Независимо от эффективности защитной функции врожденного иммунитета при инфицировании бактериями происходит запуск механизмов адаптивного иммунитета. Дендритные клетки захватывают бактерии и их продукты (экзотоксины и др.) и доставляют их в региональный лимфатический узел, где происходит презентация антигенного пептида CD4+ Т-лимфоцитам. При ответе на внеклеточные патогены активируются преимущественно Th2-клетки, хотя Th1- и Th17-клетки тоже образуются (последние необходимы для мобилизации нейтрофилов, а Th1-клетки — для обеспечения IFNγ-зависимой составляющей гуморального иммунного ответа).

В очагах поражения и лимфатических узлах В-лимфоциты распознают антигены бактерий, обрабатывают их и презентируют специфическим Th2-клеткам. В-клетки получают от Т-хелперов сигнал через костимулирующую молекулу СD40. IL-4, секретируемый Th2-клетками, обеспечивает пролиферацию клона активированных В-лимфоцитов.

В лимфоидных фолликулах при ключевом участии фолликулярных дендритных клеток происходит морфогенетический процесс, приводящий к формированию зародышевых центров. В них мигрирует большинство стимулированных В-лимфоцитов.

В-клетки мигрируют в апикальную зону зародышевых центров, где происходит дифференцировка плазматических (антителообразующих) клеток. Затем плазматические клетки мигрируют в красную пульпу селезенки, мозговые шнуры лимфоузлов и (преимущественно) в костный мозг, где они секретируют антитела. Антитела главным образом класса IgA секретируются также в мукозальном отделе иммунной системы.

Антитела взаимодействуют с антигенами на поверхности внеклеточных патогенов. Антитела, направленные против жгутиковых антигенов, обездвиживают клетку. IgA-антитела, связывающиеся с бактериями в просвете кишечника, препятствуют их проникновению через кишечную стенку. Взаимодействуя с токсинами, антитела обычно вызывают их инактивацию. Таким образом, антитела сами по себе могут осуществлять защиту от внеклеточных бактерий и их токсинов.

Таким образом, защита от внеклеточных бактерий и других патогенов реализуется с участием факторов врожденного иммунитета (преимущественно путем фагоцитоза) и гуморальных факторов адаптивного иммунитета — антител, действующих самостоятельно или усиливающих защитные эффекты врожденного иммунитета.

Защита от внутриклеточных бактерий, расположенных в гранулах

Этот вариант антибактериальной иммунной защиты действует преимущественно против M. tuberculosis.

Микобактерии взаимодействуют с макрофагами (при легочном пути заражения — альвеолярными). Содержащиеся в составе клеточной стенки микроорганизмов гликолипиды и липотейхоевая кислота воздействуют на рецептор TLR-2, а ЛПС — на TLR-4. В то же время фактор вирулентности микобактерий липоарабиноманнан (LAM) взаимодействует с концевыми остатками маннозы с формированием комплекса LAM–Man, который посредством фосфатаз подавляет внутриклеточную передачу сигнала, в том числе от TLR.

Макрофаги фагоцитируют микобактерии, но фагоцитоз оказывается незавершенным, т.е. микобактерии сохраняют жизнеспособность. Не происходит нормального созревания фагосом и экспрессии факторов, обусловливающих их слияние с лизосомами, развиваются множественные дефекты формирования бактерицидных факторов, блокируются сигнальные пути, приводящие к активации макрофагов.

При невозможности развития эффективного Th1-ответа (обычно в результате клеточного иммунодефицита или неадекватной ориентации иммунного ответа на образование Th2-клеток) формируется гранулема, назначение которой состоит в ограничении распространения инфекции. В то же время туберкулезная гранулема — одно из проявлений ≪иммунного поврежения≫.

В то же время эндоцитоз микобактерий и их фрагментов дендритными клетками с их последующим транспортом в лимфатические узлы позволяет индуцировать адаптивный иммунный ответ. Эпитопы микобактериальных антигенов презентируются в составе молекул MHC-II СD4+ Т-лимфоцитам. Способность микобактерий активировать дендритные клетки, в том числе через TLR-2 и TLR-4, обусловливает формирование DC1-клеток и секрецию ими IL-12, что предопределяет дифференцировку специфических Th1-лимфоцитов. Th1-лимфоциты, специфичные к антигенам микобактерий, взаимодействуют с инфицированными макрофагами, распознавая эпитопы микобактериальных антигенов, презентируемые на молекулах MHC-II. Этому сопутствует взаимодействие костимулирующих молекул — макрофагальной молекулы CD40 и ее лиганда СD154, экспрессируемого Т-лимфоцитом. Это вызывает генерацию активирующего сигнала, направленного в макрофаг. Th1-лимфоциты, реактивируемые через TCR и костимулирующую молекулу CD28, начинают секретировать комплекс цитокинов, в том числе IFNγ и TNFα. IFNγ (самостоятельно и особенно эффективно в сочетании с TNFα) вызывает экспрессию в макрофагах индуцибельной NO-синтезы, катализирующей образование оксида азота (NO). Взаимодействие оксида азота с супероксидрадикалом приводит к формированию пероксинитрита. Названные факторы способны вызвать гибель микобактерий, персистирующих в фагосомах макрофагов. Это является ключевым событием в осуществлении иммунной защиты организма от микобактерий.

В ходе иммунного ответа на микобактерии антитела образуются, однако гуморальный ответ при туберкулезной инфекции выражен слабо и лишен протективного значения. В ходе туберкулезной инфекции или при вакцинации БЦЖ (вакцинный штамм на основе Mycobacterium bovis) формируется иммунологическая память. Однако ее уровень, как правило, невысок.