94334 (764241), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Другая формула, рекомендуемая KDOQI, обозначается как MDRD, соответственно первыми буквами названия исследования, в котором она была предложена (Modification of Diet in Renal Disease Study; Levey et al., 1999). Группа KDOQI рекомендует для клинических целей следующий вариант этой формулы:

КФ (мл/мин/1,73 м²) = 186 х (Scr)^-1,154 х (возраст)^-0,203 х (0,742 для женщин) = exp (5,228 – 1,154 х ln (возраст) – (0,299 для женщин) + (0,192 для афро-американцев), где Scr – креатинин сыворотки.

Расчет этой формулы, однако, требует специальных калькуляторов, и в нашей стране чаще всего используется формула Кокрофта-Голта.

У детей рекомендуется использовать формулу Шварца (1976):

КФ (мл/мин) = 0,55 х рост / креатинин сыворотки крови

или формулу Counahan-Barrat (1976):

КФ (мл/мин/1,73 м²) = 0,43 х рост / креатинин сыворотки

Однако в ряде ситуаций эти формулы малоприемлимы. Это относится к острой почечной недостаточности, ибо в ее основе всегда лежит снижение самого процесса КФ в действующих нефронах. Кроме того, при разработке индексов, используемых в формулах, не учитывался целый ряд особых состояний. Они включают крайнее увеличение (уменьшение) мышечной массы, необычное (избыточное/недостаточное) потребление креатинина с пищей, крайние значения возраста и размеров тела, тяжелую белково-энергетическую недостаточность или ожирение, заболевания скелетных мышц, пара- или тетраплегию, нестабильную функцию почек. Отсюда следует, что у лиц с нетрадиционным питанием, например у вегетарианцев либо у получающих в качестве пищевой добавки креатинин, как и при сниженной мышечной массе, в частности при гипотрофии мышц, а также у больных с ампутированными конечностями или у страдающих белково-энергетической недостаточностью рекомендуется по-прежнему измерять суточный клиренс креатинина, учитывая при этом его относительность.

В соответствии с рекомендациями KDOQI лечение ХБП предлагается разделить на 5 стадий, выделяемых соответственно расчетной величине КФ. Тем самым предлагается классификация стадий ХБП, независимо от ее характера, но не классификация болезней почек по их нозологии и не классификация ХПН. В отличие от последней предлагаемая классификация охватывает все стадии ХБП, начиная с начальной, когда функция почек полностью сохранена, и заканчивая финальной, когда больному должна проводиться ЗПТ. Даже при известной условности этой классификации ее несомненным достоинством является унификация, причем абсолютно обоснованная, базирующаяся на современных представлениях о физиологии и патофизиологии, подходах к оценке тяжести поражения почек. Это позволяет унифицировать и стратегию и тактику лечения ХБП, что, в свою очередь, является необходимой предпосылкой для эффективного использования методов нефропротекции и, таким образом, предупреждения и/или отдаления сроков развития терминальной ХПН.

В соответствии с предложенной классификацией к 1 стадии относятся все случаи, когда ХБП не сопровождается снижением КФ, о чем свидетельствует ее уровень 90 мл/мин/1,73 м² и выше, 2-я стадия диагностируется при легком снижении КФ – до 60-89 мл/мин/1,73 м². 3-ей стадии ХБП соответствует умеренное снижение КФ – до 30-59 мл/мин/1,73 м². 4-я стадия констатируется при тяжелом снижении КФ – до 15-29 мл/мин/1,73 м², а 5-я стадия – при терминальной ХПН, когда уровень КФ ниже 15 мл/мин/1,73 м², и требуется лечение диализом. Иллюстрируя конкретное применение предложенной классификации, авторы подчеркивают, что при диагностике ХБП следует принимать во внимание также и АГ, которую, исходя из представлений о ее сложной патогенетической взаимосвязи с поражением почек, они не рассматривали как надежный диагностический критерий нефропатий. Тем не менее авторы считают, что если АГ сопутствует снижению КФ до 59 мл/мин/1,73 м² и ниже, это свидетельствует о ХБП, даже если другие признаки поражения почек при этом не выявляются. С другой стороны, АГ при уровне КФ в диапазоне от 60 мл/мин/1,73 м² и выше не позволяет утверждать ХБП, если его другие признаки отсутствуют.

Величина КФ 90 мл/мин обозначена в рекомендациях как нижняя граница нормы (см. ниже). В соответствии с этим случаи, когда КФ находится диапазоне от 60 до 89 мл/мин, а признаки повреждения почек отсутствуют, классифицируются просто как снижение КФ, чаще возрастное. ПО мнению авторов, в настоящее время отсутствуют данные, которые давали бы основание рассматривать такие случаи как ХБП. Показано, в частности, что изолированное умеренное снижение КФ характерно для младенцев и пожилых лиц и расценивается обычно как возрастная норма. При этом, однако, следует иметь в виду, что снижение КФ у пожилых морфологически соответствует картина гломерулосклероза и кортикальной атрофии, последствия которых и в частности их связь с возрастным угасанием функции почек и учащением в этом возрасте терминальной ХПН, специально не изучены. Необходимо учитывать также, что легкая изолированная дисфункция почек у взрослых (КФ 60-89 мл/мин) при отсутствии других признаков их повреждения возможна у вегетарианцев, у лиц после односторонней нефрэктомии, а также при снижении объема внеклеточной жидкости и заболеваниях, ассоциированных со снижением почечной перфузии (сердечная недостаточность, цирроз печени). Хотя, по мнению авторов рекомендаций, в таких случаях и не следует говорить о ХБП, тем не менее следует иметь в виду повышение при этом риска острой почечной недостаточности при воздействии факторов, ее инициирующих. С другой стороны, как указано выше, в случаях, когда в течение 3 и более месяцев КФ снижена до 60 мл/мин и ниже, что отражает не менее чем 50-процентное снижение КФ, ХБП следует констатировать независимо от того, имеются ли при этом другие признаки нефропатии.

Если в первой, второй и, с известными ограничениями, в третьей стадиях ХБП важную роль в терапии играет специальная активная патогенетическая терапия, то четвертая стадия – это время целенаправленной подготовки к ЗПТ, а на пятую стадию приходится ее начало. Нефропротективная терапия может использоваться уже в 1-й стадии ХБП, как это и предлагает группа KDOQI, но она приобретает особое значение во второй и третьей стадиях болезни.

МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК И СОВРЕМЕННАЯ НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Как отмечено выше, хронические болезни почек, независимо от их природы, неизбежно приводят к ХПН вследствие постепенного прогрессирования склероза почечной ткани. Более того, давно известно, что нефросклероз развивается неизбежно даже в интактной почке после удаления 5/6 массы почечной паренхимы. Именно эти факты стимулировали в 70-х годах прошлого столетия серию специальных исследований, итогом которых явилась концепция B.M.Brenner о гломерулосклерозе как о следствии гемодинамической адаптации органа к уменьшению массы действующих нефронов. Дальнейшее углубленное изучение этого вопроса показало, что в основе формирования и прогрессирования гломерулосклероза и в целом нефросклероза лежит действие совокупности общих для всех нефропатий клеточных и молекулярных механизмов, которые с биологической точки зрения представляют собой комплекс процессов, направленных на репарацию тканей организма в ответ на их повреждение. По современным представлениям ключевую роль в инициации этих процессов играет ангиотензин II (Ang II).

Ang II – основной эффектор ренин-ангиотензинной системы (РАС) организма – продуцируется системно и локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов. В почках представлены все компоненты РАС, и внутрипочечная концентрация Ang II в тысячи раз больше, чем его уровень в циркулирующей крови. Свое действие Ang II оказывает через рецепторы АТ1 и АТ2, и большинство из его повреждающих эффектов опосредовано через рецепторы АТ1.

Установлено, что при заболеваниях почек и ХПН усиливается внутрипочечная продукция Ang II, что приводит, с одной стороны, к изменению внутрипочечной динамики, а с другой стороны, к непосредственной инициации процессов нефросклероза. В норме Ang II модулирует тонус приносящей и выносящей артериол, вызывая констрикцию преимущественно выносящей артериолы и способствуя тем самым поддержанию клубочковой фильтрации в нефроне. Гиперпродукция Ang II приводит к повышению внутриклубочкового давления и усилению фильтрации в нефроне, то есть к гиперфильтрации. Эти гемодинамические сдвиги сопровождаются образованием клетками клубочка факторов роста и цитокинов, индуцирующих формирование гломерулосклероза. Наряду с этим давно известным гемодинамическим эффектом, в течение последних 15-20 лет были открыты и другие, негемодинамические эффекты Ang II. Установлено, в частности, что он непосредственно индуцирует образование клетками почки профиброзирующих факторов роста, таких как трансформирующийся фактор роста (TGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), основной фактор роста фибробластов. Наконец, он играет важную роль в механизме тубулоинтерстициального воспаления, исходом которого, как известно, является тубулоинтерстициальный фиброз. Именно этот механизм признается в настоящее время как один из главных путей развития нефрофиброза при выраженной протеинурии. Установлено, что повышенное прохождение белков крови через клубочковый фильтр, неизбежно сопряженное с их усиленной канальцевой реабсорбцией, активирует РАС проксимального канальцевого эпителия. Это, в свою очередь, инициирует каскад процессов, и в частности гиперпродукцию хемокинов, повышенную экспрессию молекул адгезии и образование ряда других медиаторов, индуцирующих воспаление и последующий фиброз тубулоинтерстиция.

На молекулярном уровне Ang II реализует свое действие через усиленную продукцию ядерного фактора транскрипции kB (NF-kB), который, в свою очередь, с одной стороны, непосредственно стимулирует процессы фиброгенеза, а с другой стороны, индуцирует продукцию клетками канальцев хемокинов (хемоаттрактантов) и белков адгезии, что и вызывает тубулоинтерстициальное воспаление.

В настоящее время не вызывает сомнения, что фиброз – это патологический процесс, приводящий к дисфункции и недостаточности органа. Его биологическая причина – дисбаланс между чрезмерным накоплением внеклеточного матрикса и недостаточной его деградацией. Накопление внеклеточного матрикса связано с продукцией профибротических цитокинов. Ключевую роль среди них, по современным представлениям, играет TGF-1 – мощный фиброгенный фактор, усиливающий синтез и подавляющий деградацию почечного соединительнотканного матрикса, что, как полагают, в значительной мере осуществляется через индукцию ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Гиперпродукция TGF-1 и его активация стимулируется, как уже было отмечено выше, Ang II и NF-kB.

Представления о ключевой роли Ang II в патогенезе прогрессирования хронических нефропатий явилось отправной точкой для создания принципиально новых терапевтических подходов, нацеленных на отдаление сроков развития терминальной ХПН. Итогом плодотворного развития этого направления явилась разработка эффективной современной нефропротективной терапии, основанной на фармакологической ингибиции РАС с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов к Ang II (БРА). Действенность этой терапии была обоснована и подтверждена экспериментально и далее доказана в клинических многоцентровых контролируемых исследованиях, включавших больных как с диабетическими, так и с недиабетическими поражениями почек. В результате многолетних наблюдений над большими группами пациентов было установлено, что применение иАПФ отдаляет срок начала диализа примерно на 3-4 года (исследования REIN и AIPRY; F.Locatelli и соавт., 1997; P.Rugenenti и соавт., 1997-1999). При диабетической нефропатии вследствие сахарного диабета 2-го типа блокатор рецепторов к Ang II лозартан, примененный более чем у 700 больных, прослеженный в течение 4 лет, снизил риск терминальной ХПН на 28% по сравнению с таковым в контрольной группе примерно такой же численности (исследование RENAAL: B.M.Brenner и соавт., 2001). Таким образом, фармакологическая ингибиция внутрипочечной РАС, которая достигается применением иАПФ или БРА, признана в настоящее время золотым стандартом нефропротективной стратегии. Применение БРА в этой связи с их высокой стоимостью принято ограничивать лишь случаями непереносимости иАПФ, хотя в последнее время и появились данные об усилении нефропротективного эффекта при сочетанном применении обеих групп препаратов.

Как уже отмечено выше, нефропротективная терапия может назначаться уже в 1-йстадии ХБП, но она обязательна во 2-й и 3-й стадиях заболевания. При этом следует иметь в виду, что ингибиция внутрипочечной РАС может приводить к острому, но обратимому повышению креатинина крови, что обусловлено снижением КФ вследствие ожидаемого ослабления констрикторного влияния Ang II на выносящую артериолу. Этот эффект и является одной из главных составляющих нефропротективного действия иАПФ, а следовательно, снижение КФ (примерно на 30%) не только допустимо, но и желательно, ибо отражает ингибицию гиперпродукции Ang II. Такие случаи не требуют отмены препаратов и по истечении 30 дней лечения, в связи со стабилизацией внутрипочечной гемодинамики на новом уровне, КФ обычно восстанавливается до исходной или близкой к ней величины. При более резком падении КФ (более чем на 30%), что возможно при одновременном недостаточном притоке крови по приносящей артериоле, в частности вследствие стеноза магистральных почечных артерий, терапию следует прекратить. Именно поэтому иАПФ не следует назначать при распространенном атеросклерозе, когда возможен двусторонний стеноз почечных артерий с развитием ишемической болезни почек. То же самое относится и к пожилым пациентам, страдающим сахарным диабетом.

Одним из серьезных побочных эффектов иАПФ является гиперкалиемия. Она особенно вероятна у больных с выраженным нарушением функции почек, то есть при снижении КФ до 30 мл/мин и ниже. Поэтому в таких случаях терапия должна проводиться под постоянным наблюдением нефролога и с частым (не реже 1 раза в 2 недели) контролем уровня креатинина и калия в плазме крови.

Следует специально подчеркнуть, что иАПФ или БРА назначаются при ХПН не в качестве гипотензивной терапии, а с целью торможения прогрессирования нефрофиброза. Поэтому они должны применяться у всех больных с прогрессирующей ХБП, независимо от уровня АД. При этом, учитывая сходство патогенетических механизмов, одновременно осуществляется и их кардиопротективный эффект.

Артериальная гипертония, которая, как известно, может быть как причиной, так и следствием ХБП, является дополнительным фактором прогрессирования гломеруло- и нефросклероза. Известно, что в отличие от эссенциальной АГ, повышение АД при ХБП сопровождается нарушением ауторегуляции внутрипочечного кровотока, которое состоит в снижении тонуса приносящих артериол следствием чего является трансмиссия системной АГ на клубочек. Связанное с этим дополнительное повышение внутриклубочкового давления еще более стимулирует продукцию Ang II, и нормализация АД способствует устранению этого эффекта. Поэтому современная нефропротективная терапия должна включать тщательный контроль АГ. При этом целевыми признаются значения АД не выше 130/80 мм рт.ст. (за исключением пожилых пациентов). Для достижения этой цели у больных с ХПН чаще всего необходима комбинация гипотензивных препаратов, причем пролонгированного действия, которые нередко следует сочетать с диуретиками. При этом могут быть использованы любые группы гипотензивных препаратов, хотя при назначении антагонистов кальциевых каналов предпочтение следует отдать недигидропиридиновым. Механизм действия последних на внутрипочечную динамику имеет черты сходства с таковым иАПФ. В частности, они снижают тонус преимущественно эфферентной артериолы, способствуя тем самым снижению внутриклубочкового давления, то есть ослаблению механизма, стимулирующего гиперпродукцию Ang II. Поэтому при плохой переносимости иАПФ и опасности гиперкалиемии могут использоваться их половинные дозы в комбинации с недигидропиридиновым антагонистом кальция (верапамилом). В то же время следует иметь в виду, что дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов расширяют преимущественно приносящую артериолу, увеличивая тем самым передачу системной АГ на клубочковые капилляры, что, напротив, способствует процессам гломерулосклероза. Этот эффект, однако, может нивелироваться обеспечиваемой этими препаратами нормализацией или существенным снижением АД, что вносит существенные вклад в окончательный нефропротективный эффект и оправдывает их использование при ХПН в комбинации с иАПФ.

В последние годы внимание исследователей привлечено к роли гипердислипедемии в механизме прогрессирования ХБП (А.Смирнов). Нарушения липидного метаболизма весьма характерны для многих нефропатий и ХПН. В связи с этим обсуждается вопрос о нефропротективном эффекте статинов (ингибиторов гидроксиметиглутарил-КоА-редуктазы). В настоящее время установлено, что наряду с антигиперлипидемическим эти препараты обладают также и несомненным противовоспалительным и антифиброзирующим эффектом. Кроме того, они способствуют снижению протеинурии и стабилизации КФ. Таким образом, составляющая нефропротективного эффекта статинов весьма существенна и их назначение может быть рекомендовано и при отсутствии выраженной гиперлипидемии.

Все сказанное выше относится ко всем хроническим заболеваниям почек, независимо от их природы. Однако следует иметь в виду, что при диабетической нефропатии дополнительную важнейшую роль в прогрессировании играет нарушение метаболизма глюкозы. Действие гипергликемии на формирование гломерулосклероза опосредуется разными механизмами и не является предметом настоящей статьи. Важно лишь подчеркнуть, что гипергликемия сама по себе стимулирует внутрипочечную РАС и, таким образом, гиперпродукцию Ang II. Поэтому для предупреждения развития и торможения прогрессирования диабетической нефропатии, особенно на стадии микроальбуминурии, первостепенную роль играет контроль уровня гликемии. Последний должен осуществляться по уровню гликозилированного гемоглобина, значения которого не должны превышать 7%.

Характеристики

Список файлов статьи