90408 (764147)
Текст из файла
Ингибиторы протонной помпы: от фармакологический свойств к клинической практике
Т.Л. Лапина
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Возможность наиболее мощного антисекреторного эффекта при лечении кислотозависимых заболеваний была реализована благодаря сравнительно новому классу лекарственных средств, непосредственно блокирующих Н+,К+-АТФазу - протонную помпу париетальной клетки. Эти препараты вошли в арсенал врача относительно недавно: первый ингибитор протонной помпы омепразол появился в 1988 г., затем были созданы лансопразол, пантопразол и рабепразол. Последней разработкой стал эзомепразол (2000 г.) - первый ингибитор протонной помпы, являющийся продуктом технологии стереоселективного синтеза и представляющий собой оптический моноизомер. Эзомепразол оказался чрезвычайно перспективным препаратом: благодаря специфике метаболизма, его антисекреторная эффективность превосходит таковую других ингибиторов протонной помпы. Рассмотрим фармакологические свойства этого класса препаратов, особенности эзомепразола и результаты клинических испытаний эзомепразола при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
Ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола. Они отличаются друг от друга структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных представителей этого класса одинаков, различия относятся, в основном, к фармакокинетике и фармакодинамике.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Процесс секреции соляной кислоты париетальными клетками основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом - Н+,К+-зависимой АТФазой. При активизации молекулы этого фермента встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и за счет энергии АТФ переносят ионы водорода из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Из цитозоля париетальной клетки (благодаря градиенту концентраций К+) выходят хлорид-ионы (Cl-), в результате чего в просвете секреторного канальца обкладочной клетки появляется соляная кислота. Благодаря функционированию Н+,К+-АТФазы создается существенный концентрационный градиент ионов водорода, и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки (рН 7,4) и просветом секреторного канальца (рН~1). Ингибиторы протонной помпы являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени. Там бензимидазолы претерпевают ряд изменений: происходит их протонирование и превращение в тетрациклический сульфенамид. Таким образом, из предшественника (пролекарства) они переходят в свою функциональную форму. Для активации бензимидазолов важны кислые значения рН, которые должны быть ниже рКа для азота пиридинового кольца (табл. 1) [17].
Табл. 1. Значения рКа различных ингибиторов протонной помпы
| Рабепразол | Омепразол | Эзомепразол | Лансопразол | Понтопразол | |
| рКа | 5,0 | 4,13 | 4,13 | 4,01 | 3,96 |
Упоминавшиеся выше различия в структуре ингибиторов протонной помпы, касающиеся, главным образом, радикалов на пиридиновом кольце, определяют особые свойства отдельных представителей этого класса. Так, например, рабепразол за счет наиболее выигрышных значений рКа может превращаться в активную форму в более широком диапазоне рН, нежели омепразол, лансопразол или пантопразол; он переходит в сульфенамид быстрее, чем другие ингибиторы протонного насоса, что обусловливает быструю блокаду H+,K+-АТФазы. Благодаря значению рКа, накопление рабепразола в париетальной клетке десятикратно превосходит накопление других ингибиторов протонной помпы. Следует, правда, отметить, что клинического выигрыша это свойство не дает: концентрация ингибиторов протонной помпы в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови; кроме того, значения рН в секреторных канальцах благоприятствуют быстрой активации этих препаратов.
Тетрациклический сульфенамид заряжен, поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+,К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы фермента, и он оказывается "выключенным из работы". Ингибирование Н+,К+-АТФазы замещенными бензимидазолами необратимо. Чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим синтез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором. Продолжительность лекарственного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Известно, что половина молекул Н+,К+-АТФазы обновляется у человека за 30-48 часов - это и обусловливает длительное подавление кислотной продукции. При первом приеме ингибитора протонной помпы антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н+,К+-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата, и его антисекреторный эффект реализуется полностью [16].
Исходя из механизма действия, антисекреторная эффективность ингибиторов протонной помпы определяется: 1) состоянием Н+,К+-АТФазы (количество активных помп, скорость их обновления) и 2) площадью под кривой, описывающей зависимость концентрации препарата в крови от времени (AUC - area under curve), - функцией биодоступности и дозы.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсорбция и распределение
После приема внутрь всасывание ингибитора протонной помпы происходит в тонкой кишке (препараты энтеросолюбильны), и препарат попадает в кровоток. Он транспортируется к месту действия - париетальной клетке слизистой оболочки желудка и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев. Там происходит переход в активную форму - сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и блокирование этого фермента. Ингибиторы протонной помпы распределяются, главным образом, внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. Принципиальным свойством этого класса лекарственных препаратов является избирательное накопление в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Заряженные (протонированные) формы замещенных бензимидазолов проникают через биологические мембраны хуже, чем незаряженные, поэтому они концентрируются там, где рН ниже рК.
Биодоступность, метаболизм и элиминация
После всасывания в тонкой кишке любой ингибитор протонной помпы попадает в печень, где совершается так называемый метаболизм "первого прохождения". Метаболизм любого ингибитора протонной помпы осуществляется двумя изоферментами системы цитохрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты неактивны. Так, омепразол под действием CYP2C19 превращается в гидроксиомепразол, а под действием CYP3A4 - в сульфон. Затем гидроксиомепразол под действием CYP3A4, а сульфон под действием CYP2C19 превращаются в омепразол гидроксисульфон. Метаболиты выводятся почками и с калом (в соотношении 80:20 соответственно).
Из-за возможности мутации гена, кодирующего CYP2C19, в человеческой популяции существуют три группы людей с разным метаболизмом ингибиторов протонной помпы: 1) гомозиготы с интенсивным метаболизмом, 2) гетерозиготы (одна мутантная аллель) с промежуточным вариантом метаболизма и 3) гомозиготы (две мутантные аллели) с низкой скоростью метаболизма [25]. Период полувыведения, клиренс, AUC ингибиторов протонной помпы зависят от полиморфизма гена, кодирующего CYP2C19. Например, период полувыведения в группе людей с интенсивным метаболизмом составляет около 1 часа, у людей с низкой скоростью метаболизма - от 2 до 10 часов. Имеются исследования, свидетельствующие, что рабепразол менее других ингибиторов протонной помпы зависит от метаболизма, обусловленного CYP2C19, так как основной путь его превращений в организме - неферментный, с образованием тиоэфира рабепразола [11]. Однако появились данные об обычном влиянии полиморфизма CYP2C19 на показатели фармакокинетики рабепразола и его эффект на рН [10].
Рис. 1. Концентрация эзомепразола и омепразола в плазме [14]
Являясь первым ингибитором протонной помпы, созданным как моноизомер, эзомепразол существенно отличается по метаболизму от других препаратов этого класса. Стереоизомеры (соединения, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве) могут отличаться по биологической активности. Для описания пары энантиомеров (стереоизомеров, молекулы которых относятся между собой как предмет и несовместимое с ним зеркальное изображение) существует общепринятая номенклатура, опирающаяся на расположение химических групп вокруг специального атома в молекуле (так называемого хирального центра). Пары оптических изомеров обозначаются как R (rectus, "правый или по часовой стрелке") и S (sinister, "левый или против часовой стрелки"). Эзомепразол - это S-изомер омепразола, единственный из имеющихся в настоящее время ингибиторов протонной помпы, существующий как чистый оптический изомер. Все другие представители этого класса являются смесью R- и S-изомеров в равной пропорции (рацемат). Важно отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно и метаболизм ингибиторов протонной помпы также стереоселективен. Эзомепразол полностью метаболизируется цитохромом Р450, но соотношение метаболизируемых разными его изоферментами R- и S-изомеров различно. R-изомер почти полностью метаболизируется CYP2C19 (98%; 5-гидрокси-метаболит - 94%, 5-О-десметил- метаболит - 4%). Только 2% R-изомера метаболизируется с помощью CYP3А4. Являющийся S-изомером эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73%). При этом 27% препарата превращается в 5-гидрокси-метаболит, а 46% - в 5-О-десметил- метаболит. Остальные 27% метаболизируются через CYP3А4 до сульфона [2]. Следствием этого является более низкий клиренс эзомепразола по сравнению с омепразолом и R-изомером (в 3 раза против R-изомера), что определяет его более высокую биодоступность. Иными словами, большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма "первого прохождения", в результате, повышается количество препарата, достигающего Н+,К+-АТФазы париетальных клеток желудка. Вероятно, такой метаболизм эзомепразола может снизить зависимость его эффективности от полиморфизма CYP2C19.
Рис. 2. AUC Эзомепразола и омепразола в диапазоне доз
Показано, что AUC эзомепразола больше, чем при применении такой же дозы омепразола и R-изомера [3]. У больных ГЭРБ AUC на 5 день приема эзомепразола по 20 мг в сутки была на 80% больше, чем при применении омепразола в той же дозе. При приеме эзомепразола по 40 мг 1 раз в день (доза, признанная стандартной) его AUC на 5 день лечения составили 500% по отношению к таковой при приеме стандартной дозы омепразола (20 мг; рис. 1) [14]. Важно отметить, что именно для эзомепразола увеличение дозы препарата приводит к нелинейному повышению AUC, т.е. при повышении дозы этого препарата AUC возрастает более выражено, чем это происходит при повышении дозы, например, омепразола (рис. 2). Вероятно, эта нелинейная зависимость сыграла решающую роль при выборе стандартной дозы эзомепразола - 40 мг.
АНТИСЕКРЕТОРНЫЙ ЭФФЕКТ
Однократный прием ингибиторов протонной помпы обеспечивает дозозависимое подавление желудочной секреции. При повторном приеме этих препаратов их антисекреторный эффект возрастает в течение 4 дней и стабилизируется на 5-й день (см. раздел "Механизм действия").
Имеются данные о более выраженном антисекреторном эффекте эзомепразола в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы [20]. Остановимся лишь на исследованиях, в которых сравнивалась эффективность одинаковых доз эзомепразола и другого ингибитора протонной помпы.
Andersson и соавт. (2000) оценивали действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев. В результате первого приема эзомепразол снижал кислотную продукцию на 31% более выражено, чем омепразол; на 5-й день антисекреторный эффект эзомепразола превышал таковой омепразола на 14% [3].
Характеристики
Тип файла документ
Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.
Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.
Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
