Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Феномен гептрала: Депрессии, абстинентный синдром, холестаз, артралгии: взгляд фармаколога

Синонимы:Ademetionine(rINN). Ademethionine: S-Adenosyl-L-meothine(SAMe): Methioninyl adenylate;
(S)-5'-[(3-amino-carboxypropyl)methylsulphonio]-5'deoxyadenosine hydroxyde, inner salt;
Брутто-формула и мольвес С₁₅H₂₂N₆O₅S=398,4

Введение
В этиологии психических расстройств ключевая роль принадлежит процессам биологического метилирования. Главным источником и эффективным донором метильных групп в центральной и периферической нервной системе является адеметионин (гептрал") - активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, а более всего - в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге.
В связи с этим два особо важных биохимических процесса в печени - это синтез метионина и S-аденозил-L-метионина путем метилирования гомоцистеина. В образовании и функционировании адеметионина участвуют ферменты S-аденозил-метионин-синтетаза и метионинаденозил-трансфераза (МАТ). Последняя кодирована на двух генах - МАТ1А и МАТ2А, катализирующих образование SAM, причем с более быстрой клеточной пролиферацией ассоциируется экспрессия только МАТ2А.
Кольцевая ДНК SAM-синтетазы человека включает 3217 нуклеотидов, кодирующих белок из 395 аминокислотных остатков с молекулярной массой 43 647 дальтон. В матричной РНК генома человека за кодирование этого белка отвечает единственный участок, а структурные особенности гена печень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазы человека и крысы оказались довольно близкими.
Идея использования SAM в качестве самостоятельного лекарственного средства (ЛС) основана на качественных и количественных корреляциях выраженности психических и соматических болезненных состояний человека и животных с дозами и содержанием SAM в нормальных или патологически измененных целевых тканях организма.
Цель данного информационно-аналитического обзора более прагматична и заключается в обобщении и сравнении наблюдаемой клинической эффективности и безопасности гептрала с существующими ЛС, назначаемыми по одинаковым с ним показаниям. Наиболее важные и признанные из этих показаний - экзо- и эндогенные депрессии, алкогольная абстиненция, патологии печени и артралгии.
Источники информации
1. Медико-биологические данные сети Internet (Medline, Pubmed и др).
2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИ РАН.
3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана (Oxford, UK) за 1984-2000 гг.

Гептрал - антидепрессант
Относительная безвредность гептрала позволила оценить его влияние на жизненные показатели здоровых людей. В частности, частота сердечных сокращений и концентрация адреналина в плазме здоровых испытуемых умеренно снижались на фоне ежедневного введения 400 мг гептрала в течение недели так же, как и под действием ингибиторов МАО, но плазменный уровень МНРG от приема гептрала не зависел. Повышение уровня адреналина при смене положения тела с горизонтального на вертикальное легко купировалось приемом гептрала, что косвенно подтверждает наличие у него антидепрессивных свойств.
Статистическое обобщение (метаанализ) результатов 19 сравнительных клинических испытаний с участием 498 больных депрессиями разной степени тяжести позволило установить достоверное, на 38-60%, превышение антидепрессивной активности гептрала над активностью плацебо и совпадение интенсивности его действия с антидепрессантными эффектами стандартных три- и гетероциклических ЛС - имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других при практически полном отсутствии свойственных им побочных эффектов.
В стандартных клинических испытаниях гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и трициклические антидепрессанты при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от них способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов.
Практически все исследователи отмечают более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия гептрала (1 и 2-я недели соответственно) по сравнению со стандартными ЛС, особенно при парентеральном введении. В частности, в открытом многоцентровом клиническом исследовании 195 депрессивных больных ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения гептрала по 400 мг/сут, а при его комбинировании с трициклическими антидепрессантами эффекты были значительно более быстрыми и выраженными, чем при их комбинации с плацебо. Следует отметить, что при обострении депрессивной симптоматики уровень адеметионина в крови и тканях снижается, что требует увеличения дозировок.

Гептрал при абстинентном синдроме
Опыт испытаний и применения гептрала при алкогольной абстиненции и опийной наркомании, по-видимому, довольно ограничен, поскольку в доступных базах данных сети Интернет англоязычные публикации по этой теме отсутствуют. Далее приводятся основные результаты двух отечественных клинических испытаний гептрала, проведенных в отделении клинической психофармакологии НИИ наркологии МЗ РФ (директор НИИ чл.-корр. РАМН, проф. Н.Н.Иванец) и в ЦНИИ гастроэнтерологии и 17-й наркологической больнице г. Москвы.
1. Гептрал при алкогольной абстиненции
Прекращение привычного потребления алкоголя чревато смертельными осложнениями. Клинически алкогольная абстиненция проявляется тремором, галлюцинациями, судорожными припадками и делирием, инфекционными и соматическими заболеваниями и травмами. Симптомы появляются через несколько часов и постепенно исчезают на протяжении 2-3 суток. Алкогольный делирий обычно развивается в 5-10% случаев через 3-4 суток и включает также дрожь, возбуждение, спутанность сознания, потерю ориентации и резкое повышение вегетативной активности - подъем температуры, тахикардию и обильное потоотделение; летальность около 5%. Судорожные припадки довольно редки, возникают через 12-48 часов после отмены алкоголя и обычно носят генерализованный характер; их число невелико и они купируются общепринятыми препаратами.
Цель исследования - изучить гепатотропное действие и эффективность гептрала при лечении депрессивных расстройств и патологического влечения к алкоголю (при алкогольном абстинентном синдроме) в открытом исследовании.
Обследовано 20 больных алкоголизмом мужчин 30-60 лет с длительностью заболевания 6-25 лет, 12 из них - с наследственной отягощенностью. У всех больных диагностирована II стадия алкоголизма: с преобладанием псевдозапойной формы - у 14, постоянной формы на фоне высокой толерантности - у 6 больных.
У всех выявлены диагностические критерии алкоголизма II стадии: первичное патологическое влечение к алкоголю, выраженный симптом "потери контроля", максимальная толерантность к алкоголю, полностью сформировавшийся синдром алкогольной абстиненции (ААС) - утреннее опохмеление, измененные картины опьянения в сочетании с амнезией периода опьянения, заострение преморбидных характерологических черт, неблагоприятные социальные и соматические последствия заболевания.
ААС сопровождался обычными для него соматовегетативными и психопатологическими расстройствами. Степень выраженности ААС расценивали как легкую у 6 и среднюю у 14 больных, с оценкой по шкале Гамильтона не менее 14 пунктов, что являлось критерием включения в исследование наряду с патологическим влечением к алкоголю и патологией печени. У всех больных отмечалось увеличение печени, у 17 диагностирован алкогольный жировой гепатоз, у 3 - хронический алкогольный гепатит.
Гептрал назначали по 2 флакона парентерально (800 мг) в течение 2 нед. и затем по 1 таблетке (200 мг) 4 раза в день в течение последующих 2 нед. Наряду с гептралом назначали витамины групп Б и С и при необходимости гипотензивные препараты (сернокислая магнезия) и бензодиазепины (только на ночь) в первые 2 дня.
Результаты. Терапевтический эффект отмечали на 2-4-й дни лечения. Исчезали страх и тревога, снижалась раздражительность, уменьшалась астения и улучшалось физическое состояние, нормализовалось АД, появлялся аппетит, исчезали тремор и гипергидроз. К концу недели выравнивалось настроение, восстанавливался сон, на 60-70% снижалась депрессивная симптоматика, и через 4 нед депрессивные расстройства полностью купировались. Влечение к алкоголю снижалось в среднем к 10-му дню. По шкале общего впечатления результаты оценивали как значительное улучшение в рамках депрессии и как умеренные - относительно влечения к алкоголю и гепатотропного действия (тенденция к положительной динамике функции печени и уменьшение ее размеров). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных явлений, осложнений и привыкания к нему.
В инструкции по применению гептрала его рекомендуют назначать при внутрипеченочных холестазах, индуцированных поражениями печени различного генеза, цирротических и прецирротических состояниях, энцефалопатиях вторичного генеза, депрессивных синдромах (включая вторичные) и при абстинентном синдроме.
Гептрал противопоказан при индивидуальной гиперчувствительности к нему, в первые два триместра беременности и период лактации. При цирротических и прецирротических состояниях, ассоциированных с гиперазотемией, пероральный прием гептрала следует проводить под врачебным наблюдением и контролем уровня азота. Гептрал не рекомендуется назначать детям без строгих показаний. Взаимодействий гептрала с другими лекарственными средствами не наблюдали и клинических случаев передозировки не отмечено.
2. Гептрал при опийной абстиненции
Под наблюдением находились 20 больных мужчин 17-38 лет с диагнозом "опийная наркомания 2-й степени, абстинентный синдром" и с длительностью заболевания 1-22 года; в 50% случаев течение наркомании усугублялось приемом димедрола (1-2 таблетки на инъекцию наркотика). Лечение состояло из назначения гептрала внутривенно капельно по 800 или 1600 мг/сут в первые 14 дней и по 1600 мг/сут в таблетках в последующие 14 дней. Наблюдали улучшение функционального состояния печени и стимуляцию процессов микросомального окисления, выразившуюся в увеличении клиренса и ускорении выведения маркерного препарата антипирина. Отмечено также обратное развитие клинических проявлений абстиненции и отчетливый антидепрессивный эффект.

Гептрал - гепатопротектор
Большинство этиологических факторов внутрипеченочного холестаза приводят к угнетению активности S-аденозилметил-синтетазы и к снижению продукции S-адеметионина, что сопровождается нарушением биохимических процессов в гепатоцитах - трансметилирования и транссульфидирования. В результате снижаются: содержание фосфолипидов, активность Na+K+-ATФазы и других белков-переносчиков, текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи, клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.), обладающих выраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в детоксикации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. Дефицит этих продуктов приводит к цитолизу гепатоцитов при холестазах любого генеза.
Клинические проявления холестаза довольно однотипны, это:
1. избыточное поступление элементов желчи в кровь;
2. уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
3. воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.
Регургитация желчи в кровь индуцирует кожный зуд, желтуху, ксантомы, ксантелазмы, потемнение мочи и системные поражения:

• острую почечную недостаточность;

• развитие язв, эрозий и кровотечений в желудке;

• повышенный риск эндотоксемии и септических осложнений.

В то же время дефицит желчи в кишечнике чреват стеатореей и синдромом мальабсорбции, дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей. Избыточное количество компонентов желчи приводит к некрозу гепатоцитов и канальцев и к печеночно-клеточной недостаточности, а при длительном холестазе формируется цирроз с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Зачастую холестаз (например, лекарственный) протекает бессимптомно и его единственное проявление - результаты биохимических проб печени.
Этиологическое воздействие на холестаз проблематично и большинству больных назначают патогенетическое и симптоматическое лечение. Гептрал является препаратом выбора в большинстве случаев при следующих механизмах и причинах холестаза:

• Снижение текучести (проницаемости) базолатеральной и/или каналикулярной мембраны гепатоцитов при беременности, алкогольных и лекарственных поражениях печени.

• Ингибирование Na+K+-ATФазы и других мембранных белков-переносчиков при лекарственном и/или бактериальном поражении печени.

• Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта при вирусных, алкогольных и лекарственных гепатитах, циррозах, эндотоксемии, сепсисе, доброкачественном возвратном холестазе.

• Нарушение целостности канальцев (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) под действием лекарств, пероральных контрацептивов, бактериальных инфекций, болезни Бейлера.

Клинические испытания:
1. В открытом клиническом испытании лечение гептралом алкогольных заболеваний печени (34 человека) в течение 14 дней внутривенно капельно по 800 мг/сут, и в последующие 14 дней по 400 мг/сут 2 раза внутрь (таблетки) привело к исчезновению признаков депрессии, улучшению биохимических и физикальных (плотность печени) показателей.
2. Лечение 23 больных хроническим гепатитом С интерфероном ₂ сопровождалось развитием холестатического и депрессивного синдромов. Признаки холестаза проявлялись в первые 3 мес лечения и особенно отчетливо у больных с цирротической трансформацией печени. Включение гептрала в комплекс терапии помогло своевременно купировать депрессивные и холестатические явления и провести полноценный курс противовирусной терапии интерфероном ₂.
3. При лечении 8 больных с лекарственными поражениями печени наблюдали улучшение общего состояния и нормализацию печеночных проб.
4. Гептрал назначали 32 больным с хроническими диффузными заболеваниями печени и внутрипеченочным холестазом, у 16 из которых был первичный биллиарный цирроз. В течение первых 16 дней I фазы лечения гептрал вводили внутривенно капельно по 800 мг/сут, а в последующие 16 дней - по 1600 мг/сут. У большинства больных наблюдали выраженный положительный эффект - исчезали симптомы астении, кожного зуда, желтухи, а также статистически значимая нормализация биохимических показателей. У больных с первичным биллиарным циррозом отмечена тенденция к снижению холестерина и билирубина в крови. При повторных курсах отмечали удовлетворительную переносимость гептрала и отсутствие резистентности к его положительному действию.

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов доклада