131084 (720988), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

В отличие от медленно сна быстрый (парадоксальный) сон запускается из определенного центра, расположенного в задней части мозга, в области варолиева моста и продолговатого мозга. Медиаторами этих клеток служат ацетилхолин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты. Во время быстрого сна клетки мозга активны, однако информация от органов чувств (афферентная) к ним не поступает, и нисходящая (эфферентная) на мышечную систему не подается. В этом и заключается парадоксальный характер этого состояния. При этом интенсивно перерабатывается та информация, которая была получена в предшествующем бодрствовании и хранится в памяти; кроме того, в быстром сне происходит формирование будущей программы поведения. Неадекватные включения «центра парадоксального сна» действительно имеют место при некоторых, довольно редких видах генетически обусловленной патологии (нарколепсия и др.). В отличие от бодрствования в быстром сне функционируют лишь активирующие системы, локализованные в ретикулярной формации ствола и использующие в качестве передатчиков ацетилхолин, глутаминовую и аспарагиновую кислоты. Все же остальные активирующие системы выключаются, и их нейроны неактивны весь период парадоксального сна. Это молчание значительного количества активирующих систем мозга и является тем фундаментальным фактом, который определяет различие между бодрствованием и парадоксальным сном на физиологическом уровне.

Традиционно обсуждаемые нейрохимические агенты, имеющие значение в организации цикла «сна и бодрствования».

 Фаза медленного сна: ГАМК, серотонин

 Фаза медленного сна: норадреналин, ацетилхолин, глутамат

 Бодрствование: норадреналин, глутамат, ацетилхолин, гистамин, серотонин

Новые нейрохимические агенты, имеющие значение в организации цикла «сна и бодрствования».

 орексин/гипокретин

 мелатонин

 дельта-сон-индуцирующий пептид

 аденозин

 интерлейкины, мурамилпептид, цитокины

 простагландины (PGD2)

Более-менее разобравшись с медленным сном, восстанавливающим силы организма, ученые бьются над загадкой сна быстрого. Самая правдоподобная гипотеза — благодаря быстрому сну мы адаптируемся к потокам новой информации.

Механизмы сна

Прямое изучение нейронов, вовлеченных в регуляцию смены сна и бодрствования, проведенное во второй половине XX века, показало, что нормальное функционирование коры мозга, обеспечивающее весь спектр сознательной деятельности человека, возможно при условии, что большинство слагающих ее нейронов находится в так называемом состоянии тонической деполяризации, когда их мембрана деполяризована на 5–10 мВ по сравнению с потенциалом покоя (–65...–70 мВ). Только в таком состоянии эти нейроны способны обрабатывать и отвечать на сигналы, приходящие к ним от других нервных клеток. Поддержание же такого состояния, в свою очередь, возможно при наличии мощных тонических (т.е. длительных, устойчивых) воздействий со стороны определенных подкорковых структур, называемых активирующими.

Таких структур (их можно условно назвать «центрами бодрствования»), как сейчас ясно, несколько – вероятно, шесть или семь, и локализуются они на всех уровнях мозговой оси: в ретикулярной формации ствола, в области синего пятна и дорзальных ядер шва, в заднем гипоталамусе и базальных ядрах переднего мозга (рис. 1). В качестве молекул-передатчиков нейроны этих отделов мозга выделяют глутаминовую и аспарагиновую кислоты (глутамат, аспартат), ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин и гистамин.

Рис. 1. Активирующие структуры мозга на схемах продольного (в центре) и поперечного (справа вверху) срезов ствола мозга кошки. Прямоугольником отмечен «центр парадоксального сна»

У человека нарушение деятельности любого из этих «центров бодрствования» не может быть скомпенсировано за счет других, несовместимо с сознанием и приводит к коме.

Казалось логичным предположить, что если в мозге есть «центры бодрствования», то должен быть и «центр сна». Однако детальное изучение свойств нейронов показало, что дело обстоит по-другому.

В разных отделах мозга разбросаны так называемые тормозные нейроны, общим для которых является выделение одного и того же химического посредника – гамма-аминомасляной кислоты, главного тормозного вещества мозга. Все эти нейроны представляют собой единый тормозной механизм, «встроенный» в систему «центров бодрствования». Механизм этот действует по принципу положительной обратной связи: стоит только активирующим нейронам по каким-то причинам ослабить свою активность, как тормозные нейроны «включаются» и ослабляют ее еще более. Так развивается процесс постепенного «углубления» сна.

Эксперименты на лабораторных животных показали, что если в бодрствовании, в состоянии тонической деполяризации, характер разрядов отдельных клеток коры мозга высоко индивидуализирован, то по мере углубления сна он коренным образом изменяется – близлежащие нейроны начинают «хором» разряжаться. При этом условия для переработки информации в мозге резко ухудшаются. Эти измерения хорошо отражают известные данные об отключении сенсорных систем и постепенном торможении психической активности по мере углубления сна у человека.

Если состояние нервных клеток во время бодрствования можно описать как состояние тонической деполяризации, то обычный, или ортодоксальный, сон (а в данном случае речь идет именно о нем) является состоянием «тонической гиперполяризации» – направление перемещения основных ионных потоков, формирующих потенциал мембраны нейрона и участвующих в проведении нервного импульса (катионов натрия, калия, кальция, анионов хлора), а также важнейших макромолекул меняется в этом случае на противоположное. Таким образом, в состоянии сна происходит восстановление мозгового гомеостаза, нарушенного в ходе предшествующего многочасового бодрствования.

Это означает подтверждение старого, как мир, но почему-то забытого правила: без хорошего сна не может быть хорошего бодрствования. Периоды тонической деполяризации и гиперполяризации должны периодически сменять друг друга для сохранения постоянства внутренней среды головного мозга и обеспечения нормального функционирования коры – субстрата высших психических функций человека.

Процесс постепенного «углубления» наступившего обычного сна развивается до определенного предела – пока не срабатывает некий «переключатель» и вся система не перебрасывается в другое состояние. Таким состоянием может быть либо пробуждение, либо наступление фазы парадоксального сна.

У большинства животных периоды сна и бодрствования на протяжении суток сменяют друг друга несколько раз, и в этом случае наступление фазы парадоксального сна обычно предшествует пробуждению. У человека периоды обычного и парадоксального сна в норме несколько раз подряд сменяют друг друга без наступления пробуждения.

Первое описание этого состояния – состояния «сна с быстрыми движениями глаз» – было сделано почти полвека назад американским физиологом Н.Клейтманом и его аспирантами Ю.Азеринским и В.Дементом. Позже огромный вклад в изучение этого явления внес Мишель Жуве. Ему же принадлежит сама формулировка понятия «парадоксальный сон».

В отличие от обычного сна сон парадоксальный имеет ярко выраженную активную природу. В этом состоянии в мозг не поступает информация от «входов» (органов чувств) и не подается информация на «выходы» (мышечную систему), однако клетки мозга проявляют чрезвычайную активность.

Получается не сон и не бодрствование, а, согласно Жуве, особое – третье – состояние организма, характеризующееся действительно парадоксальным сочетанием признаков внешнего покоя с чрезвычайно высокой активацией мозга и переживанием сновидений – как бы активное бодрствование, направленное внутрь. Открытие парадоксального сна и описание связанных с ним явлений совершило настоящую революцию в науке и изменило все представления человечества о природе сна.

Исследования позволили предположить, что в этом состоянии интенсивно перерабатывается та информация, которая была получена и сохранена в памяти в период предшествующего бодрствования. Кроме того, согласно гипотезе М.Жуве, во время парадоксального сна каким-то образом происходит переброска в нейрологическую память элементов наследственно закрепленных (инстинктивных) схем поведения. Подтверждением этому служат эмоционально окрашенные сновидения у человека, а также обнаруженный М.Жуве со своими сотрудниками и детально исследованный американским ученым Э.Моррисоном феномен демонстрации переживаемых сновидений кошками – после разрушения одной крошечной точки в задней части мозга, снимающей двигательное торможение в состоянии парадоксального сна, можно по характеру движений вполне представить себе, что именно кошка «видит» и что она «делает» во сне (охотится за мышью, убегает от собаки, дерется с соперниками и т.п.).

Запускается парадоксальный сон, как теперь установлено, из четко очерченного центра, расположенного в задней части мозга, в области варолиева моста и продолговатого мозга. Химическими передатчиками сигналов расположенных в этом «центре парадоксального сна» клеток служат ацетилхолин и глутаминовая кислота.

В 1980-е годы было обнаружено, что в парадоксальном сне те нейроны активирующих систем мозга, которые выделяют передатчики ацетилхолин и глутамат (они расположены в ретикулярной формации ствола и базальных ядрах переднего мозга), чрезвычайно активны, а нейроны, выделяющие в качестве химических передатчиков моноамины (норадреналин, серотонин и гистамин) выключаются и «молчат».

Этот факт определяет физиологическое различие между бодрствованием и парадоксальным сном, а на психическом уровне – различие между нашим восприятием внешнего мира и восприятием мира воображаемого, мира сновидений (рис. 2).

Рис. 2. Суммарная электрическая активность (I–IV) и активность одиночных нейронов (1–6) в цикле сон–бодрствование у кошки: I – кора больших полушарий, II – глаза, III – таламус, IV – мышцы шеи; 1– нейроны коры и таламуса, 2 – нейроны преоптической области переднего гипоталамуса, выделяющие гамма-аминомасляную кислоту, 3 – нейроны ретикулярных ядер моста, 4 – нейроны зрительной системы, 5 – активирующие нейроны, выделяющие моноамины (норадреналин, серотонин, гистамин), 6 – нейроны, расположенные в «центре парадоксального сна»

Регуляторы сна

Таким образом, об исполнительных механизмах трех функциональных состояний мозга – бодрствования, обычного сна и парадоксального сна – известно уже довольно много. Практически неизвестным, однако, остается биохимический механизм, управляющий чередованием этих состояний. На эту роль требуются вещества, обладающие более длительным сроком жизни в организме, чем «классические» нейропередатчики, менее специфичные по отношению к конкретным белкам-рецепторам, способные переноситься током ликвора (спинномозговой жидкости) и распространяться по межклеточной жидкости, оказывая воздействия на обширные области в мозге, иногда довольно удаленные от места выброса. Такие вещества стали известны сравнительно недавно – это регуляторные пептиды, продукты прицельного расщепления белков, эволюционно древние передатчики, широко распространенные в мозге и организме и играющие важную роль в целом ряде физиологических процессов.

Из них в первую очередь обращает на себя внимание так называемый «Дельта-Сон индуцирующий пептид» (ДСИП) – единственное вещество, выделенное из крови кроликов группой швейцарских авторов еще в конце 70-х годов как регулятор сна. В исследованиях введение этого вещества подопытным животным не давало соответствующего эффекта – возможно, в силу быстрого распада его молекул под воздействием ферментов организма. Однако ученым удалось обнаружить «снотворные» свойства у некоторых производных ДСИП – так называемых «структурных аналогов», которым химическим путем была придана повышенная устойчивость к разрушающим ферментам. Такие вещества представляют определенный интерес для дальнейшего фармакологического изучения, тем более что есть основания предполагать у них и способность усиливать сопротивляемость организма стрессорным воздействиям.

Интересно, однако, что некоторые особенности ДСИП вызывают сомнение в его природном происхождении. Этот пептид не входит ни в одно из многочисленных ныне известных пептидных семейств. Не удалось обнаружить ни его рецептора, ни гена, кодирующего белок-предшественник, из которого выщепляется ДСИП, ни самого этого белка. Возникает предположение: не является ли этот пептид своего рода артефактом, результатом ошибки в установлении аминокислотной последовательности молекулы при его выделении в ничтожных количествах (0,3 мг)? Проверить эту гипотезу не представлялось возможным вплоть до 1998 года, когда с помощью пептидного банка EROP-MOSCOW, созданного доктором биологических наук А.А. Замятниным, сотрудником Института биохимии РАН, удалось случайно обнаружить структурное сходство ДСИП и одного из дерморфинов – природных пептидов, впервые выделенных в начале 80-х годов из кожи (дермы) лягушек и обладающих сильнейшими опиоидными (морфиноподобными) свойствами.

Тогда и были разработаны структурные последовательности молекул двух таких пептидов (аналогов и ДСИП, и дерморфина одновременно) – совершенно идентичных, но являющихся оптическими изомерами. Затем эти пептиды были синтезированы в НИИ химии при Санкт-Петербургском университете. При введении в мозг подопытным кроликам один из этих пептидов оказался абсолютно неактивным, зато другой, обладающий повышенной устойчивостью по отношению к разрушающему действию ферментов мозга, продемонстрировал сильнейший эффект, заключавшийся в значительном увеличении и длительности обычного сна – как за счет уменьшения времени бодрствования, так и за счет сокращения периода сна парадоксального.

Характер этого «снотворного» эффекта очень напоминал эффект активных аналогов ДСИП, но в данном случае действие было гораздо более сильным.

Интересно, что даже этот, «устойчивый» к воздействию ферментов пептид разрушается в организме животного очень быстро – его концентрация уменьшается вдвое в течение нескольких минут. А вот эффект от его введения проявляется только через 5 часов и продолжается в течение еще 5 часов (рис. 3). Таким образом очевидно, что это вещество действует на клетки мозга не непосредственно, а запускает длинную цепь пока не известных событий. Конечным звеном этой цепи и является изменение баланса нейропередатчиков, приводящее к уменьшению времени бодрствования и увеличению времени обычного сна.

Рис. 3. Действие неактивного (слева) и активного (справа) оптических изомеров аналога дерморфина на обычный (медленноволновый, МС) и парадоксальный сон (ПС). По оси абсцисс – время от момента введения в часах. По оси ординат – разность (в %%) в продолжительности сна между опытом и контролем в среднем по группе

Открытие гипногенных (снотворных) свойств дерморфинов создает перспективы не только нового пути исследования механизмов регуляции сна, но и для создания принципиально новых лекарственных средств снотворного действия. Ведь пептиды этой группы изучены относительно неплохо – для них известны и воспринимающие рецепторы, и белки-предшественники, и гены, их кодирующие.

Характеристики

Список файлов реферата