124355 (689982), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

4. Удаление медиатора из области синапса. В синаптической области должны присутствовать специализированные системы инактивации секретированного медиатора, позволяющие завершить его эффект – ферменты деградации, система обратного поглощения пресинаптическим нейроном. Критерий проверяется биохимическими и гистохимическимим методами.

Нужно подчеркнуть, что тестирование типа медиаторной функции по перечисленным критериям представляет собой методически сложную задачу. Особенно это касается критериев и, что обусловлено трудностями доступа к индивидуальным синапсам в ЦНС и ограниченностью существующего набора избирательных фармакологических средств. Определенные успехи обеспечивает применение новых методов – иммуногистомии, рекомбинантных ДНК, клеточных культур.

Итак, нейромедиатор – это вещество, которое синтезируется в нейроне, содержится в пресинаптических окончаниях, высвобождается в синаптическую щель в ответ на нервный импульс и действует на специализированные рецепторные участки постсинаптической клетки, вызывая изменения мембранного потенциала и метаболизма клетки.

3.4 Нейромодуляторы

Понятие «модуляторные вещества», предложенное в 60‑годы Э. Флори, исходит от эндокринологии, от представлений о характере действия гормонов. В современном понимании нейромодуляторы по сравнению с нейромедиаторами имеют следующие характеристики.

1. Нейромодуляторьг не обладают самостоятельным физиологическим действием, а модифицируют эффект нейромедиаторов.

2. Действие нейромодуляторов имеет тонический характер – медленное развитие и большую продолжительность действия.

3. Нейромодуляторы не обязательно имеют синаптическое или даже нейронное происхождение. Они могут высвобождаться, например, из глии.

4. Действие нейромодуляторов не сопряжено по времени с эффектом нейромедиатора и не обязательно инициируется нервными импульсами.

5. Мишенью нейромодуляторов может быть не только пост-синаптическая мембрана и не только мембранные рецепторы; нейромодулятор действует на разные участки нейрона, причем его действие может быть и внутриклеточным.

Таким образом, термин «нейромодулятор» является гораздо более широким понятием по сравнению с термином «нейромедиатор».

Различают два основных вида нейромодуляции – пресинаптическая и постсинаптическая.

Пресинаптическая модуляция. Процесс высвобождения многих нейромедиаторов модулируется посредством ауторегуляции: высвобождаемый нейромедиатор воздействует на собственные пресинаптичесие ауторецепторы, уменьшая последующее высвобождение или увеличивая высвобождение. В этой ситуации нейромедиатор одновременно осуществляет и функцию нейромодулятора. Так, например, пресинаптические ос₂-адренорецепторы симпатических нервных окончаний опосредуют торможение секреции норадреналина. Пресинаптические ауторецепторы сопряжены с системой аденилатциклазы. По своим фармакологическим характеристикам пресинаптические ауторецепторы обычно отличаются от постсинаптических рецепторов того же нейромедиатора. Известны пресинаптические ауторецепторы глутамата, серотонина, дофамина, ГАМК, гистамина, адренорецепторы, мускариновые холинорецепторы.

Кроме того, существуют пресинаптические гетерорецепторы, которые чувствительны к медиаторам, высвобождающимся из других нейронов. Примером могут служить пресинаптические мускариновые холинорецепторы норадренергических окончаний симпатических нервов, которые взаимодействуют с АХ, секретируюшимся из парасимпатические холинергических аксонов. В этом случае регуляция бывает межнейронной.

Модуляция может происходить на уровне изменений возбудимости нервных окончаний, биосинтеза нейромедиаторов, входа Са⁺ в нервное окончание и на других этапах экзоцитоза.

Постсинаптическая модуляция. Постсинаптическая модуляция может иметь характер ауторегуляции, когда изменяется активность рецепторов за счет модификации их аффинности или количества, а также вследствие изменений сопряженных с рецепторами систем внутриклеточных и внутримембранных посредников. Примером является десенситизация рецепторов при длительном воздействии нейромедиатора и гиперсенситизация при недостаточности воздействия нейромедиатора.

Постсинаптические рецепторы подвергаются также гетерорегуляции в результате воздействия нейромодуляторных веществ. Значительный интерес вызывает постсинаптическое межрецепторное взаимодействие между сопутствующими медиаторами, прежде всего – нейропептидами и классическими нейромедиаторами.

3.5 Сопутствующие медиаторы

Сопутствующие, или сосуществующие, медиаторы – это синоптические посредники, которые характеризуются прежде всего совместной локализацией и совместным высвобождением. Под совместной локализацией имеется в виду синтез и депонирование медиаторов в одном и том же нейроне, их присутствие в одних и тех же пресинаптических окончаниях, но не обязательно в одних и тех же синаптических пузырьках. Так, низкомолекулярные классические нейромедиаторы депонируются преимущественно в мелких оптически прозрачных пузырьках, а пептидные медиаторы – в крупных оптически плотных пузырьках, хотя имеются данные и о случаях локализации этих двух видов медиаторов в одних и тех же оптически плотных пузырьках. Различие в системах депонирования этих двух видах медиаторов обусловлено различиями мест их синтеза: классические нейромедиаторы синтезируются в цитоплазме пресинаптических окончаний и затем поступают в синаптические пузырьки, а пептидные медиаторы синтезируются в аппарате Гольджи, т.е. в соме нейрона, и доставляются в нервные окончания уже упакованными в пузырьки.

Под совместным высвобождением понимается экзоиитоз двух медиаторов в результате одного и того же процесса активации пресинаптического окончания, хотя под процессом активации в данном случае подразумевается не одиночный пресинаптический потенциал действия, а разряд потенциалов действия с той или иной частотой. Еще один признак сопутствующих медиаторов состоит в том, что они вызывают функциональные изменения в одной и той же клетке-мишени.

Иммуноцитохимическими методами в центральных и периферических нейронах прослежены разнообразные виды сочетаний представителей медиаторных групп: 1) несколько классических нейромедиаторов; 2) классический) нейромедиатор + нейропетид несколько нейропептидов, имеющих общую молекулу-предшественник; 4) несколько нейропептидов, кодируемых разными генами. К этим сочетаниям могут добавляться пурины.

3.6 Локализация нейромедиаторных путей

Прежде чем рассматривать наиболее изученные индивидуальные синаптические системы и соответствующие медиаторы, целесообразно рассмотреть общую картину локализации нейромедиаторных путей в мозге, отметив одновременно самые общие характеристики функций соответствующих систем.

Химические синапсы распределены в нервной ткани не в случайном порядке, а организованы в определенных группах нейронов. Для того чтобы уверенно картировать какие-либо меди аторные пути в головной мозге, необходимо иметь доступные и надежные специфические маркеры, с помощью которых можно визуализировать интересующие исследователя межклеточные взаимодействия.

Существуют три основных методических подхода для решения этой задачи. Первый способ – избирательное окрашивание нейронов, выделяющих определенный нейромедиатор, может осуществляться с помощью преобразования естественного медиатора в его флуоресцирующее производное. В этом случае флуоресценция определенных групп клеток поможет выявить специфические связи в структурах мозга. Второй экспериментальный подход связан с введением молекул медиатора, предварительно меченного радиоактивным изотопом. Нейронные окончания, содержащие исследуемый медиатор, способны избирательно захватывать метку. Затем их легко выявить методом авторадиографии. Третий способ обнаружения специфических связей в нервной системе состоит в использовании высоко специфичной способности узнавать либо антигенные детерминанты медиатора, либо определенные ферментные белки, участвующие в метаболизме нейромедиаторов, либо нейрорецептор-ные компоненты на мембране клетки. Последние считаются наиболее убедительным свидетельством в пользу существования конкретных нейрохимических взаимодействий между клетками и зонами мозга. Обычно для иммунохимической идентификации используют флуоресцентный краситель или изотоп, который маркирует антитела. В последние годы широко распространились методы, использующие антитела, меченные частицами тяжелых металлов, например коллоидного золота, железа и др.

Указанные способы позволили получить весьма ценную информацию о детальном анатомическом распределении различных синапсов, В первую очередь это помогло локализовать катехоламинергические синапсы, а также синапсы, содержащие ферментные системы с уникальными метаболитами, такими как ГАМК. В отличие от катехоламинов аминокислотные нейромедиаторы – L‑глутамат, L‑аспартат, глицин – участвуют в метаболических процессах практически всех клеток, в связи с чем выбор специфических маркеров для соответсвующих синапсов затруднен. В этих случаях обнаружение самого нейромедиатора или его ферментных систем еще не позволяет судить о природе химического синапса и тогда использует косвенный подход, например измерение высвобождаемых медиаторных аминокислот из нервных окончаний при их разнообразной стимуляции.

Общая схема рапределения нейромедиаторных связей по структурам представлена на рис. 2. Как видно из схемы, пока имеется недостаточно фактов, чтобы представить полную картину химического картирования мозга. Это требует дальнейшей большой совместной работы морфологов и нейрохимиков. Однако для ряда путей, особенно функционирующих на основе биогенных аминов, эти данные уже получены. Они локализованы преимущественно в нейронах, входящих в состав полосатого тела, вентролатерального ядра, черного вещества и голубого пятна. Аксоны этих нейронов проецируются, как правило, в гипоталамус, мозжечок, передний мозг.

Полагают, что моноаминовые нейромедиаторные пути имеют отношение к проявлению эмоций, регуляции настроения, поддержанию состояния бодрствования и др. Нарушение обмена норадреналина связывают с возникновением ряда психоэмоциональных расстройств. Воздействие на указанные пути фармакологическими средствами, компенсирующими дефицит или избыток нейромедиатора, способствует в ряде случаев снижению симптоматики шизофрении, маниакально-депрессивных состояний и др.

Нейроны, содержащие дофамин, сосредоточены в областях среднего мозга, особенно их много в черной субстанции и вентролатеральной покрышке. Многие из этих нейронов посылают свои аксоны в передний мозг, где они участвуют в развитии эмоциональных реакций. Важную роль дофаминовая медиаторная система играет в регуляции сложных двигательных функций.

Обнаружено, что нарушения дофаминергических путей приводит к затруднению движений, особенно стереотипных, к возникновению непроизвольного дрожания и скованности мышц, т.е. к появлению характерных симптомов паркинсонизма. Фармакологические препараты, содержащие метаболиты дофамина, проникающие в головной мозг, способны смягчить проявление болезни. Гиперфункция дофаминергической системы связана с механизмами шизофрении.

Моноаминовый нейромедиатор серотонин сосредоточен в области ствола мозга, где находятся так называемые «ядра шва». Нейроны этого центра проецируются в гипоталамус, таламус и другие области мозга.

Как полагают, они участвуют в терморегуляции, сенсорном восприятии и процессах сна.

Лекарственные средства, которые способны частично удалить из синапсов моноаминовые нейромедиаторы, вызывают депрессию, тогда как все препараты, применяемые для лечения клинической депрессии, обычно повышают содержание этих нейромедиаторов, усиливают их действие.

Ацетилхолин широко представлен в разных отделах нервной системы, основное его количество находится в периферических нервно-мышечных синапсах, рецепторы которых относятся к категории так называемых никотиновых. В ЦНС ацетилхолин сосредоточен. преимущественно в базальных ганглиях, таламусе и сером веществе. Соответствующие рецепторы в мозге относятся главным образом к категории мускариновых. Вставочные холинергические нейроны обнаружены в хвостатом ядре, переднем роге латерального желудочка, которые являются одними из наиболее богатых ацетилхолиновых мозговых структур.

Полагают, что АХ в подкорковых структурах участвует в тонкой регуляции сложных двигательных функций, в частности в механизмах инициации движения, двигательных стереотипах и др. Поражение холинергической иннервации в структурах мозга сопровождается нарушением и извращением двигательных функций. Так, например, при паркинсонизме наряду с нарушением дофаминергической трансмиссии отмечается гиперактивность некоторых холинергических систем мозга. Поэтому для лечения этого заболевания используют препараты, содержащие холинолитики, которые снижают уровень ацетилхолина или стимулируют работу ацетилхолинэстеразы. Эти вещества вводят совместно с аналогами L‑ДОФА для компенсации дефицита дофаминергических путей. Нарушение холинергической иннервации характерно и для ряда сенильных болезней мозга.

Поражение холинергической передачи в периферической нервной системе, в частности нервно-мышечных синапсах, связано с симптомами «усталости» или «слабости» мышц. Полагают, что в основе тяжелого заболевания – миастении гравис – лежит аутоиммунный процесс. Организм вырабатывает аутоантитела, которые блокируют функцию холинорецепторов.

Характеристики

Список файлов курсовой работы