11201 (684983), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Отмечается увеличение активности КПН в гипофизе [28, 32, 45], гипоталамусе и стриатуме крыс [28, 32]; уменьшение активности АПФ в гипоталамусе и стриатуме [28]. Хроническая алкоголизация и ее отмена увеличивают активность АПФ в гипофизе и стриатуме немурицидных крыс и в гипофизе мурицидных крыс [53]; увеличивают активность КПН в гипофизе, стриатуме и среднем мозге у немурицидных крыс [53]. Исходно различная активность ферментов в мозге для мурицидных и немурицидных крыс выравнивается в процессе потребления этанола и его отмены до уровня, характерного для мурицидных крыс [53].
Совместное воздействие этанола и стресса вызывает гиперактивацию КПН в гипоталамусе, стриатуме и среднем мозге крыс [32].
Хроническое воздействие этанола повышает активность КПН в гипофизе и стриатуме предпочитающих воду и предпочитающих этанол крыс и снижает ее в гипоталамусе и таламусе предпочитающих воду крыс; увеличивает карбоксипептидазо-В подобную активность в среднем мозге и стриатуме крыс; увеличивает активность АПФ в гипофизе и стриатуме и снижает в гипоталамусе и таламусе предпочитающих воду крыс [54].
Активность этих ферментов (КПН, АПФ) изменяется в направлении, которое способствует повышению уровня биологически активных пептидов [28].
Хроническая алкоголизация вызывает повышение активности ферментов, участвующих в метаболизме β-эндорфина в среднем и переднем мозге мышей [146], увеличение активности энкефалинконвертазы А в среднем мозге, гипоталамусе и стриатуме крыс [19].
По данным Беляева Н. А. с соавт. [20] хроническая алкоголизация вызывает в коре больших полушарий снижение удельной активности растворимой и мембраносвязанной форм энкефалинконвертазы, а в стриатуме – снижение удельной активности растворимой и увеличение активности мембраносвязанной формы фермента. Привлекает внимание, что, и изменение общей ферментативной активности имеет сходную направленность. Нарушения, происходящие при хронической алкоголизации, могут быть вызваны как снижением способности фермента гидролизовать субстрат, так и совместным изменением каталитических свойств фермента и его содержания в соответствующем биологическом образце. Авторы полагают, что изменение активности фермента происходит из-за нарушения метаболизма фермента, а в случае мембраносвязанной формы фермента, возможно, и изменения липидного состава нейрональных мембран.
Следует подчеркнуть, что максимальное изменение активности энкефалинконвертазы, КПН, АПФ и др. ферментов обмена нейропептидов обнаружены в среднем мозге, гипоталамусе, стриатуме – отделах, имеющих наиболее важное значение для развития толерантности к алкоголю и зависимости от него. Представляется вероятным вовлечение этих ферментов в патогенез алкоголизма.
Некоторые противоречия данных, касающихся изменения активности ферментов обмена нейропептидов и несогласованность с изменением уровня нейропептидов, в частности, Leu-энкефалинов и Met-энкефалинов в зонах мозга животных и человека, длительно потребляющих этанол, значительно зависят от сроков и формы применявшейся нагрузки этанолом (с пищей, искусственное введение внутрь, добровольное потребление) [12, 54]. Отмечается так же, что количество определяемого пептида является, по сути, интегративной величиной соотношения нейропептидобразующей и нейропептиддеградирующей активности в конкретном нейрональном регионе. Непосредственное определение активности пептидаз, проведенное в единичных исследованиях показывает неоднозначность таких изменений, трактовка которых представляется затруднительной.
При хронической алкоголизации в мембранах клеток происходит уменьшение степени ненасыщенности липидов мембран, увеличение в мембранах содержания холестерина, уменьшение количества мембраносвязанных аминогликанов. Эти физико-химические изменения, не зависящие от тканевой принадлежности клеток (кровь, печень, центральная нервная система), позволяют компенсировать флюидизирующее действие этанола и лежат в основе механизмов развития толерантности клеток к воздействию этанола при его хроническом потреблении [12].
Изменения фазового состояния мембраны оказывают существенное влияние на процессы мембранного транспорта, на системы трансмембранной передачи информации, на активность мембраносвязанных ферментов [51, 91, 252, 265].
Анализ функционального состояния ГГНС у здоровых и страдающих алкоголизмом людей, а также данные, полученные в экспериментах на разных животных под влиянием хронической алкогольной интоксикации, свидетельствуют о выраженном влиянии этанола на разные компоненты этой системы [24, 66].
При хронической алкоголизации наблюдается изменение функционирования ГГНС. Вначале происходит нарушение на уровне гипоталамуса и гипофиза. Это приводит к гиперсекреции АКТГ, который действует на клетки коры надпочечников, стимулируя синтез кортикостероидов [24, 123, 222, 276, 320, 321]. Затем фаза первичного повышения секреции этих гормонов сменяется развитием толерантности, адаптации ГГНС к стимулирующему действию этанола [24, 122, 209, 321]. Причем снижение функционирования ГГНС, наблюдаемое у экспериментальных животных носит возрастозависимый характер [189, 345]. Развитие относительной недостаточности адренокортикальной функции при алкогольной интоксикации обусловлено прямым токсическим действием алкоголя и продуктов его метаболизма на продукцию глюкокортикоидов в надпочечниках и влиянием на процессы биосинтеза и высвобождения АКТГ в гипофизе, а также на нейротрансмиттерные системы, регулирующие синтез и высвобождение кортиколиберина в гипоталамусе [24].
Кроме АКТГ, хроническая алкоголизация влияет и на другие пептиды ГГНС [276, 290, 304].
Хроническая алкоголизация снижает уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови у самок и самцов крыс [298, 305]. У самцов при этом в гипофизе не изменяется концентрация этих гормонов и гонадотропин-рилизинг гормона, но снижается количество пролактина. В семенниках снижается содержание рецепторов лютеинизирующего гормона, повышается содержание рецепторов фолликулостимулирующего гормона и не изменяется содержание рецепторов пролактина и гонадотропин-релизинг гормона [305].
Отмечаются половые отличия в формировании алкогольной зависимости.
В процессе развития экспериментального алкоголизма уровень потребления этанола выше у самок крыс по сравнению с самцами, хотя предпочтение быстрее формируется у самцов [106, 141, 214, 294]. В то же время есть данные о том, что самцы макак пьют больше, чем самки [343]; крысы обоего пола потребляют этанол в одинаковых количествах, но у самок дольше поддерживается предпочтение к этанолу [113]. У самцов мышей выше, чем у самок, чувствительность к хроническому седативному гипнотическому действию этанола [293]. У самок крыс при более медленном развитии зависимости от этанола происходит более быстрое восстановление, чем у самцов [148]. У женщин отмечается более высокий уровень алкоголя в крови, чем у мужчин при приеме одинакового количества этанола [186, 337]. У людей обоего пола уровень потребления алкоголя зависит от генотипа [106, 306, 320] и возраста [306].
Установлено, что у самок животных выше чувствительность к вызванному алкоголем повреждению печени, а также чаще встречается полинейропатия и мозжечковая атаксия, чем у самцов [337].
Во время отмены этанола после его хронического потребления ЦНС самок крыс по сравнению с самцами более восприимчива к повреждению полиаминовых нейронов [288], более чувствительна к антиконвульсантному действию нейростероидов [149], и проявляет больший ответ на острое введение этанола [148]. Однако приводятся данные о меньшей чувствительности самок к отмене этанола, что частично объясняется влиянием эстрогена [215]. Влиянием половых гормонов также можно объяснить и другие факты половых отличий при абстинентном синдроме [216, 217].
Хроническое потребление алкоголя самками изменяет соотношение стадий эстрального цикла, что свидетельствует о нарушении гипоталамических гормональных функций. У самок животных, по сравнению с самцами, отмечаются более выраженные изменения в кинетике этанола и ацетальдегида, что также способствует потреблению высоких доз этанола [4]. При развитии алкоголизма у самцов важна система положительного подкрепления мозга, а у самок – система, метаболизирующая этанол [4]. В частности имеются данные о половых отличиях экспрессии и стимуляции изоферментов АДГ [105, 215], причем в механизм этих отличий вовлекаются андрогены, оказывающие ингибирующее действие, а также прогестерон и эстроген, оказывающие стимулирующее действие [197]; алкоголизация не изменяет активность АДГ печени у животных обоего пола, но с повышением потребления этанола активность обоих изоферментов повышается.
Алкоголь по-разному действует на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы у этанол-зависимых мужчин и женщин [149, 240], но физиологические причины этого не ясны. Известно, что при хронической алкоголизации не изменяются уровни белка субъединиц ГАМК-рецепторов в коре этанол-зависимых самок крыс, в отличие от самцов, у которых эти уровни снижены [149].
У самцов и самок крыс наблюдается модулирующее (снижающее) влияние на предпочтение к этанолу, оказываемое дигидротестостероном и эстрадиолом [113].
Эстадиол и прогестерон влияют на способность этанола изменять кинетические параметры связывания μ-опиоидных рецепторов в отделах мозга (гипоталамусе, среднем мозге и коре), что частично объясняет половые отличия алкогольных эффектов [133].
Таким образом, хроническая алкоголизация является причиной многочисленных нарушений на органном, тканевом, клеточном и молекулярном уровнях. В частности, отмечаются нарушения в функционировании ферментных систем. Для понимания механизмов изменения активности ферментов при алкоголизме и роли этих изменений в формировании алкогольной зависимости интересно сравнить влияние хронической этанольной интоксикации на активность ферментов обмена биологически активных пептидов в тканях интактных и пренатально алкоголизированных крыс. Многочисленные данные о половых отличиях при хронической алкоголизации требуют сравнения изменений активности ферментов при этом у животных разного пола.
1.2. Влияние пренатального хронического воздействия этанола на организм
Этанол оказывает многостороннее действие на организм не только особей, непосредственно его потребляющих, но и их потомства.
Пренатальная алкоголизация формирует так называемый алкогольный синдром плода или синдром эмбриофетопатии. По современным представлениям – это сумма патологических симптомов, обусловленных аномалиями развития плода и функциональными нарушениями в результате потребления алкоголя матерью во время беременности. Особенно уязвимы те стадии, когда происходит дифференцировка органов и систем плода.
Несмотря на то, что в системе «мать-плод» имеются механизмы, способствующие уменьшению эффекта алкоголизации матери во время беременности на плод [26, 90, 227], этанол проходит через плаценту и плод подвергается алкогольной интоксикации.
В целом, при влиянии алкоголя на потомство выделяют следующие изменения: 1) повышение биологического риска формирования алкоголизма; 2) разнообразные соматические нарушения вплоть до тяжелой органической патологии – алкогольной эмбриофетопатии; 3) нарушение поведения, эмоциональных и психических функций [6, 26, 64, 130].
Высокий риск заболевания алкоголизмом у потомков алкоголиков объясняется изменением функции генома. В частности, могут происходить нарушения в активности систем генов, участвующих в развитии и дифференцировке нервных клеток. Критическим моментом формирования нейрофизиологических механизмов алкогольной зависимости и толерантности может быть влияние на экспрессию «ранних» генов, например гена c-fos – белка, являющегося продуктом экспрессии «раннего» гена, выполняющего роль «третичного мессенджера». В ответ на экстрацеллюлярную стимуляцию изменяется активность других генов, что приводит к долговременным перестройкам в нейронах мозга. Несмотря на то, что фоновый уровень экспрессии гена c-fos в структурах головного мозга одинаков у пренатально алкоголизированных и контрольных животных, постнатальное введение этанола вызывает мощное усиление экспрессии этого гена у потомков алкоголиков крыс в отличие от интактных животных [8].
Божко Г. Х. и Волошин П. В. [238] считают, что нарушение структуры и функции генетического аппарата клеток преимущественно обусловлено действием ацетальдегида. Алкогольная интоксикация вызывает формирование поперечных ковалентных связей между комплементарными нитями ДНК и между хроматиновыми белками, вызывает изменение синтеза гистонов и негистоновых белков, нарушая структуру хроматина.
Несмотря на то, что не выявлен конкретный ген или аллели, ответственные за эффекты алкоголя, исследования показывают зависимость питьевого поведения и риска развития алкоголизма от генов, кодирующих ферменты метаболизма этанола. Отмечаются генетические различия активности этих ферментов [15, 22, 107].
Пренатальная алкоголизация вызывает гиперреактивность и изменение обратной связи ГГНС [177, 178, 182, 224, 282]. Это проявляется в однократном и/или длительном повышении уровня АКТГ и/или кортикостерона, в том числе и в ответ на стресс, увеличении чувствительности надпочечников к АКТГ, изменение чувствительности гипофиза к КРФ [182, 282]. Причем этот эффект пренатального влияния этанола зависит от пола животного. У эмбрионально алкоголизированных самцов крыс гипоталамус оказывает больший стимулирующий эффект, и/или гипофиз более чувствителен к веществам, повышающим секрецию АКТГ, по сравнению с пренатально алкоголизированными самками и контрольными животными [182]. Пренатально алкоголизированные самки имеют более высокий уровень тревожности и более высокий уровень кортикостерона, чем пренатально алкоголизированные и контрольные самцы и контрольные самки [280, 281, 291]. У пренатально алкоголизированных самок, но не у самцов дексаметазон вызывает повышение уровней АКТГ и кортикостерона [177]. Aird et. al. [109] предполагают организационное влияние половых гормонов на эти эффекты алкоголя. У пренатально алкоголизированных самок, в отличие от самцов, наблюдается изменение возрастной динамики уровня мРНК КРФ в гипоталамусе по сравнению с контрольными животными. Адреналэктомия матерей, комбинированная с пренатальной алкоголизацией, вызывает изменение возрастной динамики уровня мРНК КРФ и у самцов и у самок.
У пренатально алкоголизированных самцов снижается уровень мРНК ПОМК, а у самок не изменяется. Адреналеэктомия матерей возвращает уровень мРНК ПОМК у самцов к норме, а у самок – снижает [109].
Пренатальное воздействие этанола изменяет действие половых гормонов и влияет на репродуктивную функцию самок и самцов. Подавляется секреция эстрогена у самок крыс [322]; нарушается увеличение количества клеток, экспрессирующих мРНК проэнкефалина в гипоталамусе самок крыс в ответ на введение эстрогена, наблюдаемое в норме [239]; снижается уровень тестостерона у самцов, если он вводится до или во время периода диффференциации гипоталамуса и семенников [265].
Важно отметить, что в пренатальном периоде на развивающийся организм, помимо собственных нейрогормональных факторов и вводимого этанола, оказывают влияние гормоны и нейрогормоны матери и плаценты. Введение этанола в состав жидкого корма с 8-го дня беременности изменяет гормональный статус матери: содержание пролактина почти не изменяется, а тестостерона и прогестерона – повышается [64]. Эти изменения, естественно, отражаются на развитии плода.
Пренатальная алкоголизация, внося глубокие изменения в организм на клеточном, тканевом и органном уровнях, проявляется в изменении поведения. У пренатально алкоголизированных животных отмечается гиперреактивность [309, 299] или снижение двигательной активности [70, 83, 241] с уменьшением общемозговой и гиппокампиальной массы [132, 309] и уменьшением размера таламуса [241]. У самок крыс наблюдается большая исследовательская активность, т. е. более высокий уровень тревожности, чем у самцов, и более высокий уровень кортикостерона [281]. Druse M. J. et. al. [153] отмечают нарушение моторной функции у пренатально алкоголизированных крыс, сопутствующее повышению уровня мРНК проэнкефалина в стриатуме и прилегающих ядрах и аномалии в черном веществе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
