94158 (681880), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Применяют препарат перорально (до приемв пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внутриаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г., суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г., суточная 0,75 г. Некоторые показания к применению олифена приведены в таблице 7.

Препарат, в целом, хорошо переносится, среди побочных эффектов можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).

Антиокситдантная активность адаптогена бемитила может быть опосредована как прямым антирадикальным действием, так и усилением синтеза ферментов антиоксидантной защиты.

Следует отметить, что в целом, синтетические антиоксиданты характеризуются более частыми нежелательными эффектами по сравнению с эндогенными соединениями. Для выявления показаний и противопоказаний к назначению синтетических антиоксидантов, безусловно, требуются дальнейшие исследования.

1.3 Антиоксидантные ферменты и их активаторы (супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит)

К настоящему времени создано несколько препаратов на основе антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы - эрисод и орготеин. Действие супероксиддисмутазы заключается в превращении супероксиданионрадикала в перекись водорода, а каталаза способствует распаду перекиси водорода до молекул воды. Достоинством данных препаратов является их малая токсичность как эндогенных соединений. К недостаткам относится возможность развития аллергических реакций из-за белковой природы препаратов (требуется введение пробных доз), а также их довольно высокая стоимость. Кроме того, не всегда отмечается выраженная эффективность данных средств вследствие их недостаточной биодоступности, обусловленной большим размером молекулы ферментов. Для увеличения биодоступности и эффективности делаются попытки создать липосомальную лекарственную форму супероксиддисмутазы. Теоретически наиболее оправданным представляется сочетанное применение как супероксиддисмутазы, так и каталазы, поскольку они катализируют последовательно протекающие реакции нейтрализации активных форм кислорода. Основные показания к применению эрисода представлены в таблице 8.

Орготеин (пероксинорм) - является ферментным препаратом животного происхожде-ния. В отличие от эрисода, может вводиться внутримышечно и подкожно, нейтрализуя активные кислородные радикалы в межклеточном пространстве, которые образуются при воспалительных процессах или реакциях под действием ионизирующего облучения. Период полувыведения препарата зависит от пути введения и может варьировать от 0,5 до 6 часов.

Показано, что при введении препарата в пораженные артритическим процессом суставы, в периартикулярных тканях и синовиальной жидкости происходит значительное снижение уровня супероксидных радикалов, продуцируемых фагоцитирующими клетками. Это приводит к уменьшению деполимеризации гиалуроновой кислоты и коллагена, снижению деградации протеингликанов и предотвращению повышения уровня простагландинов. Последний эффект также может быть связан с уменьшением орготеином активации фосфолипазы А₂. Происходит уменьшение боли, восстановление функции у больных с дегенеративными заболеваниями суставов (остеоартрит, ревматоидный артрит, артрозы). При этом показано, что эффекты при внутрисуставном введении орготеина сопоставимы с таковыми при применении глюкокортикоидов (бетаметазона, метилпреднизолона). Впрочем, при лечении ревматоидного артрита, клиническая эффективность орготеина уступает препаратам золота (эффективность соответственно 86% против 52%), однако количество побочных эффектов при применении орготеина значительно меньше.

У пациентов с раком мочевого пузыря орготеин предотвращает или уменьшает побочные эффекты, вызванные облучением. Снижаются боли, дизурия, явления цистита, эпизоды диареи, при этом применение препарата не препятствует реализации противоопухолевого эффекта лучевой терапии.

При болезни Пейрони (хроническое уплотнение соединительной ткани в области полового члена) введение орготеина может уменьшить симптомы болезни. Однако возможные побочные эффекты (болезненность инъекции, гематомы, анафилактические реакции) ограничивают использование препарата по этому показанию.

К рассматриваемой группе препаратов относится также селенит натрия, действие которого связывают с активацией антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы, в состав которого входит атом селена, и недостаток которого может привести к снижению активности данного фермента. Глутатионпероксидаза подобно каталазе разрушает перекись водорода до молекул воды. В виде монопрепарата селенит натрия не используется, но входит в состав ряда поливитаминных препаратов, содержащих различные витамины с антиоксидантным действием (таблица 10).

1.4 Блокаторы образования свободных радикалов (аллопуринол (милурит), антигипоксанты

Вторичная антиоксидантная активность характерна для всех антигипоксантов, поскольку эти препараты при гипоксии предотвращают или уменьшают образование свободных радикалов благодаря нормализации функций митохондрий (уменьшается накопление высокоактивных форм кислорода) и энергостабилизирующему действию (предотвращается распад и усиливается ресинтез антиоксидантных ферментов, уменьшается также разрушение фосфолипидов как источников субстратов для перекисного окисления). Во многих ситуациях использование антиоксидантной активности антигипоксантов является более рациональным, чем применение антиоксидантов, поскольку профилактика заболевания (в данном случае предотвращение образования свободных радикалов антигипоксантами) обычно эффективнее его лечения (нейтрализации образовавшихся радикалов антиоксидантами).

Способность предотвращать возникновение свободных радикалов свойственна противоподагрическому препарату аллопуринолу (милуриту). Этот эффект обусловлен ингибированием препаратом ксантиноксидазной реакции, в ходе которой происходит превращение гипоксантина в ксантин и затем в мочевую кислоту и активно образуется супероксиданионрадикал. При этом происходит снижение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках, уменьшает оксидативное повреждение тканей. Есть данные об эффективности препарата в комплексном лечении острого панкреатита (таблица 11).

Детям до 15 лет назначают внутрь по 10-20 мг на 1 кг массы тела или 100-400 мг в сутки.

У пациентов с нарушением функции почек доза препарата не должна превышать 100 мг.

2. Клиническая фармакология антигипоксантов

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. С целью коррекции гипоксических состяний используются антигипоксанты.

2.1 Классификация антигипоксантов

1. Препараты с поливалентным действием

1.1 Производные амидинотиомочевины

1.2 Ингибиторы окисления жирных кислот

2. Сукцинатсодержащие и сукцинат образующие средства: Реамберин, Мексидол (Мексикор), Мафусол, Оксибутират натрия/лития.

3. Естественные компоненты дыхательной цепи: Цитохром С (Цитомак), Убихинон (Убинон, Коэнзим Q10), Идебенон (Нобен).

4. Искусственные редокс-системы: Олифен (Гипоксен).

5. Макроэргические соединения: Креатинфосфат (Неотон), Кислота аденозинтрифосфорная (АТФ).

2.2 Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

I. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ СРЕДСТВА	II. СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Реамберин	Мафусол
Мексидол (Мексикор)	Оксибутират натрия/лития

Практическое использование в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин - 1,5% раствор для инфузий, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л). Осмолярность этого раствора приближена к осмолярности плазмы человека. Изучение фармакокинетики реамберина показало, что при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг максимальный уровень препарата (в пересчете на сукцинат) наблюдается в течение 1-й минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9-10 мкг/мл и через 40 минут после введения концентрация в крови возвращается к значениям, близким к фоновым (1-6 мкг/мл), что требует внутривенного капельного введения препарата. Инфузия реамберина сопрвождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антигипоксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием.

Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при индивидуальной непереносимости, состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.

Однако, при применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат необходимо учитывать, что он относительно плохо проникает через биологические мембраны. Более перспективен здесь может быть препарат мексидол - оксиметилэтилпиридина сукцинат - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологичекие эффекты мексидола можно суммировать следующим образом:

1. активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов;

2. оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы;

3. обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран;

4. блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов;

5. оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, улучшает синаптическую передачу;

6. улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.

7. Клинические испытания подтвердили эффективность мексидола при расстройствах ишемического генеза: острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркоманиях, при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Введение мексидола в комплексную терапию больных невирусными гепатитами позволяет сократить сроки достижения редукции клинической картины заболевания.

При ишемических повреждениях ЦНС мексидол корригирует проявления гипоксического поражения, снижает частоту двигательных расстройств, вегетативных дисфункций, оптимизирует интегративную деятельность мозга и его пластичность.

Применяют мексидол внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно). Струйно препарат рекомендуется вводить для купирования абстинентного синдрома, вегетативных и симпато-адреналовых пароксизмов, а капельно при острых нарушениях мозгового кровообращения. Основные показания к назначению и схемы применения препарата приведены в таблице 2.

Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности приема препарата. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Обычно мексидол хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту (табл.13). Противопоказан препарат при выраженных нарушениях функции печени и почек, аллергии к пиридоксину.

Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия/лития, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование ГАМК с альфа-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью семиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в ЦТК. Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика. Средние дозы для натриевой соли оксибутирата составляют 70-120 мг/кг (до 250 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие будет выражено максимально), для литиевой соли - 10-15 мг/кг 1-2 раза в сутки. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает, во-первых, активацию перекисного окисления липидов в нервной системе и миокарде, а во-вторых, предупреждает развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом стрессе.

Кроме того, благоприятное действие оксибутирата натрия при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень НАДФЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода. Оксибутират лития дополнительно способен подавлять тиреоидную активность.

Характеристики

Список файлов реферата