94074 (681824)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

РЕФЕРАТ

на тему:

Трансплантация и отторжение

2009

Исследования в области иммунобиологии трансплантации расширяют наши представления о механизмах иммунных реакций и создают основу для развития клинической трансплантологии. Так, именно изучение отторжения кожных трансплантатов у мышей привело к открытию молекул главного комплекса гистосовместимости, выполняющих важную функцию в процессе презентации антигенов Т-клеткам. Многие сведения о физиологии и функциях Т-лимфоцитов, о толерантности к собственным антигенам, аутоиммунитете и о роли тимуса в развитии Т-клеток также получены в результате изучения трансплантационного иммунитета, поскольку Т-клетки играют ведущую роль в отторжении трансплантатов. И наконец, последний из называемых, но не менее значимый аспект этой области исследований — применение трансплантации в медицине. Необходимость предотвратить отторжение трансплантата заставляет искать новые иммуномодуляторы и разрабатывать способы индукции толерантности к трансплантируемым тканям. Эти исследования имеют и более широкое значение, поскольку открывают возможности для лечения разнообразных расстройств, связанных с иммунными реакциями, например гиперчувствительности и ауто-иммунитета.

В клинической практике трансплантацию органа предпринимают с целью возмещения недостаточности функции того же органа у больного. За исключением тех случаев, когда донор и реципиент идентичны генетически, антигены трансплантата всегда вызывают иммунологическую реакцию отторжения. Трансплантация может активировать разнообразные механизмы гуморального и клеточного иммунитета, как специфического, так и неспецифического. Активация происходит вследствие распознавания Т-клетками реципиента чужеродных пептидных антигенов, ассоциированных с чужеродными молекулами МНС на поверхности трансплантированных клеток. Обычно антигенные пептиды представляют собой фрагменты молекул, входящих в состав клеток донора, однако это могут быть и фрагменты молекул внутриклеточных вирусов или других микробных молекул. Поэтому трансплантат способен активировать все регуля-торные механизмы, связанные с иммунными реакциями, и соответственно иммунобиология трансплантации охватывает практически все аспекты функционирования иммунной системы.

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ БАРЬЕР

Это понятие связано с генетическими различиями между донором и реципиентом. В трансплантологии различают аутотрансплантаты, изо-трансплантаты, аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты. Аутотрансплантат — это собственная ткань донора, перенесенная из одного участка организма в другой; не будучи чужеродным, он не отторгается. То же относится к изотрансплантату — органу или ткани, пересаженному изогенному реципиенту; в этом случае ткани донора не несут антигенов, чужеродных для реципиента, и неспособны активировать реакцию отторжения. В медицинской практике чаще всего применяется аллотранс-плантат — орган или ткань, пересаживаемая генетически отличному от донора реципиенту, однако относящемуся к одному с ним биологическому виду. В этом случае реципиент и донор имеют аллельные варианты некоторых генов. Клетки аллотрансплантата экспрессируют аллоантиге-ны, которые иммунная система реципиента распознает как чужеродные.

В случае ксенотрансплантации — пересадки между особями разных видов — трансплантационный барьер, как правило, непреодолим: ксе-нотрансплантат быстро отторгается либо под влиянием имеющихся у реципиента естественных антител IgM, либо в результате быстро развивающейся клеточной реакции. Если подвергнуть ксенотрансплантат предварительной обработке, снижающей его иммуногенность, исход пересадки может быть благоприятным; таким образом человеку можно трансплантировать кожу, кровеносные сосуды или сердечные клапаны свиньи. Однако, несмотря на это, попытки трансплантировать человеку цельные органы животных оказались полностью безуспешными, хотя в опытах на животных разных видов при ксенотрансплантации был достигнут определенный успех. Если бы удалось преодолеть иммунологический барьер для ксенотрансплантата, была бы решена существующая во всем мире проблема недостатка органов человека для трансплантации. Конечно, остаются и другие трудности, уже не относящиеся к области иммунологии, а связанные, например, с величиной органов донора, риском передачи заболеваний от животных, а также с этическими проблемами.

АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

Антигены гистосовместимости служат мишенями при реакции отторжения

Главные антигены, ответственные за отторжение генетически чужеродных тканей — это антигены гистосовместимости; кодирующие их гены носят название генов гистосовместимости. Всего существует более 30 локусов гистосовместимости, и они различны по степени вызываемого их продуктами отторжения. Аллоантигены, кодируемые генами МНС, вызывают особенно сильную реакцию отторжения; это те самые молекулы, которые презенти-руют антигены Т-клеткам. Комплекс генов МНС присутствует у позвоночных всех видов. У мыши он назван Н-2, у человека — системой лейкоцитарных антигенов. Продукты ал-лелльных вариантов других генов гистосовместимости сами по себе вызывают менее сильную реакцию отторжения, в связи с чем их относят к «минорным», или слабым, антигенам гистосовместимости; эти антигены являются нормальными клеточными компонентами. Однако в сочетании несколько слабых антигенов могут вызвать сильную реакцию отторжения.

Гаплотипы МНС наследуются от обоих родителей и экспрессированы кодоминантно

Гены МНС наследуются в соответствии с законами Менделя и экспрессируются кодоминантно. Иными словами, каждый индивид наследует два «половинных набора» генов, по одному от каждого родителя; оба гаплотипа экспрессированы в равной степени, так что любая клетка имеет на поверхности молекулы МНС, унаследованные как от отца, так и от матери.

Экспрессию молекул МНС трансплантированными тканями индуцируют цитокины

Антигены МНС распределены неодинаково среди клеток разных типов. В обычных условиях молекулы МНС класса I экспрессирует большинство ядерных клеток, тогда как экспрессия молекул класса II ограничена антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки и активированные макрофаги, и В-лимфоцитами. У некоторых видов эти молекулы обнаруживаются также на активированных Т-клетках и эндотелии сосудов. Экспрессию антигенов МНС регулируют цитокины — интерферон-г и фактор некроза опухолей. Оба эти агента служат мощными индукторами экспрессии МНС клетками многих типов, которые до этой активации экс-прессируют молекулы МНС лишь в слабой степени. Как будет видно из дальнейшего изложения, это обстоятельство играет существенную роль в реакции отторжения трансплантата

ЗАКОНЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Для обычной Т-клеточной реакции на чужеродные белковые антигены необходимо, чтобы эти антигены были процессированы с образованием пептидов, а эти последние презентированы на поверхности АПК реципиента в ассоциации с молекулами МНС. Иммунный ответ при трансплантации уникален в том отношении, что чужеродные молекулы МНС непосредственно активируют Т-клетки.

Реакция «хозяин против трансплантата» вызывает отторжение трансплантата

Отторжение аллогенного трансплантата происходит вследствие того, что он несет антигены, отсутствующие у реципиента.

Реакция «трансплантат против хозяина» возникает в том случае, когда лимфоциты донора атакуют ткани реципиента

Особая ситуация создается при трансплантации аллогенного костного мозга реципиенту, организм которого не способен отторгнуть трансплантированную ткань: иммунологически компетентные Т-клетки донора, взаимодействуя с аллоантигенами реципиента, вызывают реакцию трансплантат против хозяина, приводящую к развитию так называемой болезни трансплантат против хозяина. Неспособность клеток реципиента реагировать против трансплантированных Т-лимфоцитов донора может быть обусловлена генетическими различиями донора и реципиента или иммунологической некомпетентностью реципиента вследствие его незрелости или состояния иммуносупрессии. В этих условиях содержащиеся в аллотранспланта-те костного мозга иммунокомпетентные Т-клет-ки могут атаковать ткани реципиента. РТПХ представляет собой главное осложнение при трансплантации костномозговой ткани, так как приводит к развитию тяжелых повреждений, затрагивающих в основном кожу и кишечник. Для предупреждения РТПХ необходимо тщательное типирование донора и реципиента, удаление зрелых Т-клеток из трансплантата и применение иммуносупрессивных агентов.

РОЛЬ Т-ЛИМФОЦИТОВ В ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТАТА

Т-клеткам принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантата

Грызуны с врожденным отсутствием тимуса не имеют зрелых Т-клеток и не отторгают трансплантаты. То же самое имеет место и у нормальных мышей и крыс, тимэктомированных в неонатальный период, до заселения периферических лимфоидных органов зрелыми Т-клетками. Аналогичный эффект можно получить путем тимэктомии взрослых мышей и крыс с последующим облучением и пересадкой костного мозга. Таким способом получают реципиентов АТх.ВМ, которые лишены Т-клеток и не могут отторгать трансплантаты.

У всех перечисленных животных способность разрушать трансплантированные ткани удается восстановить путем введения Т-клеток нормальных животных той же линии. Таким образом, для отторжения трансплантата необходимы Т-клетки. Это не означает, что антитела, В-лимфоциты или клетки других типов не принимают участия в отторжении. В частности, антитела вызывают повреждение трансплантированной ткани, а макрофаги способствуют развитию в ней воспалительных реакций.

Молекулярная основа реакции отторжения - это взаимодействие ТкР-МНС

С помощью своих Т-клеточных рецепторов участвующие в реакции отторжения Т-лимфоци-ты распознают пептиды донора, экспрессированные на клетках трансплантата в ассоциации с антигенами МНС. Как известно, Т-кле-точный рецептор построен таким образом, что Т-клетки могут «видеть» только те антигенные пептиды, которые ассоциированы с молекулами МНС. Подобная МНС-рестрикция возникает в результате положительной селекции в тимусе. Таким образом, чтобы оценить ту роль, которую выполняют Т-клетки в реакции отторжения, необходимо определить различия между молекулами МНС донора и реципиента и установить, какое значение имеют эти различия для презентации широкого спектра антигенов рецепторам Т-лимфоцитов реципиента.

Различные молекулы МНС в целом сходны по структуре, однако различаются по строению пептидсвязывающей полости

По структуре различные молекулы МНС почти идентичны. Каждая молекула имеет две а-спирали, расположенные на в-складчатом слое поверх двух иммуноглобулин-подобных доменов, «сидящих» на клеточной мембране. Между б-спиралями имеется глубокая полость, в которой происходит связывание пептидов. Часть молекулы МНС, ответственная за Т-клеточное распознавание, представлена обращенной вверх стороной б-спиралей, относительно консервативной у различных молекул МНС.

Аминокислотные остатки, определяющие важные различия между молекулами МНС — например, между аллельными вариантами А2 и Aw68 антигена HLA-A, находятся большей частью внутри полости, образованной б-спиралями, а не на их верхних сторонах, контактирующих с ТкР. Поэтому для Т-клеточного распознавания основное значение имеют различия в форме и заряде поверхности пептидсвязываюшей полости, которые определяют, какие пептиды могут связываться и в какой ориентации они будут представлены для распознавания Т-кле-точным рецептором.

Молекулы МНС трансплантата и реципиента презентируют различные пептиды

В обычных физиологических условиях в полости молекул МНС находятся пептиды, представляющие собой фрагменты нормальных клеточных компонентов, образующиеся вследствие внутриклеточной деградации белков. Состояние иммунологической толерантности, индуцированной в тимусе, препятствует возникновению аутоиммунных реакций, которые могли бы развиться в результате распознавания Т-клетками комплексов «свой пептид — своя молекула МНС». Но если клетки инфицированы, собственные пептиды в полости молекул МНС «профессиональных» АПК могут быть замещены чужеродными. В этом случае Т-клетки будут реагировать на чужеродные пептиды, ассоциированные со «своими» молекулами МНС.

Однако при трансплантации генетически чужеродной ткани возникает третий вариант. Здесь на поверхности клеток трансплантата презенти-рован иной набор пептидов, что определяется отличиями в форме и заряде поверхности пептидсвязываюшей полости молекул МНС трансплантата. Кроме того, трансплантат может содержать аллельные варианты нормальных клеточных компонентов, отличные от вариантов этих молекул реципиента. Это существенно сказывается на характеристиках пептидов, презентируемых клетками трансплантата. Различия между донором трансплантируемой ткани и реципиентом по антигенам МНС или по минорным антигенам гистосовместимости служат причиной того, что трансплантат экспрессирует чрезвычайно большое число новых чужеродных антигенов, которые могут распознаваться Т-клетками реципиента. Поэтому до 10% Т-клеток в организме способны реагировать на эти антигены аллогенного трансплантата.

В реакции отторжения участвуют хелперные Т-клетки и лимфокины

Роль Тх-клеток в отторжении

Введение Т-клеток CD4⁺ бестимусным мышам или реципиентам АТх.ВМ вызывает реакцию острого отторжения кожного трансплантата. Непримированные Т-лимфоциты CD8⁺ неспособны давать такую реакцию, однако если вводить их вместе с очень небольшим числом Т-клеток CD4⁺ или использовать Т-клетки CD8⁺, предварительно сенсибилизированные антигенами трансплантата, то наблюдается быстрое разрушение трансплантата. Значение Тх-клеток в реакции отторжения подтверждают результаты опытов с введением реципиентам моноклональных антител анти-С04⁺.

Тх-клетки активируются АПК костномозгового происхождения, несущими молекулы МНС класса II. Стимулирующие отторжение АПК могут принадлежать как донору, так и реципиенту. АПК донора присутствуют в трансплантате в качестве лейкоцитов-пассажиров и могут обусловить «прямую» активацию Тх-клеток реципиента. АПК, принадлежащие реципиенту и локализованные в дренирующих лимфоидных тканях, приобретают антиген, высвобождаемый трансплантатом, и презентируют его Тх-клеткам реципиента, вызывая их «непрямую» активацию. Прямая активация дает более мощный стимул к отторжению трансплантированной ткани по сравнению с непрямым путем. Таким образом, лейкоциты-пассажиры могут оказывать сильное влияние на приживаемость трансплантата.

Роль лимфокинов в отторжении

Помимо Тх-клеток CD4⁺ в отторжении участвуют и другие иммунологические факторы, включая лимфокины.

Наиболее важную роль в разрушении трансплантированных клеток играют интерлейкин-2 — он необходим для активации Тп-кле-ток, и ИФу — он индуцирует экспрессию МНС, повышает активность АПК, стимулирует большие гранулярные лимфоциты и совместно с ЦЗПв активирует макрофаги..

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата