93673 (681562), страница 2
Текст из файла (страница 2)
В пересаженном сердце закономерно отмечают ускоренную динамику атеросклеротического поражения венечных артерий. Она в значительной мере определяется развитием иммунного воспаления и опосредована вовлечением в реакцию 1МО5 и ЦОГ-2, та как продуцируемые ими N0 и простаноиды обладают проатерО' генным действием. Между двумя этими ферментными системами существуют перекрестные взаимоотношения, и N0 в высокой концентрации повышает активность ЦОГ-2, в результате чего продуцируются провоспалительные простаноиды и СОР. Как при нативном, так и трансплантационном атеросклерозе 1М05 и ЦОГ-2 характеризуются совместной локализацией, преимущественно — в макрофагальных пенистых клетках. Экспрессия ЦОГ-2 установлена также в ГМК и эндотелиоцитах, включая эн-дотелиоциты уаад Vа5о^ит. Окрашивание нитротирозина как маркера образования и выраженности прооксидантного действия ПОН на тирозиновые группы белков также совпадает по локализации с экспрессией ЦОГ-2 и 11ЧО5. Действие ЦОГ-1 и еМО5 по многим параметрам рассматривается как антиатерогенное, а эффекты ЦОГ-2 и 1КО8 обладают проатерогенной направленностью в связи с высокой интенсивностью продукции и высвобождения простаноидов и N0.
Значимость индуцируемой ЦОГ-2 и продуктов ее активности в определении характера клинического течения ИБС была подтверждена в исследовании, включавшем 5529 пациентов с ИБС, которым проводили терапию аспирином. В течение 5 лет наблюдения в каждом последующем квартиле содержания в моче ТхВ2 установлено достоверное возрастание риска развития конечных кардиальных точек, соотношение величин которого при сопоставлении показателя в верхнем и нижнем квартилях достигало для ИМ составляло 2, для коронарной смерти - 3,5.
Активность тромбоцитарной ЦОГ-1, продуцирующей РОН2 ~ предшественник ТхА2, полностью и необратимо угнетается аспирином в дозе 80—325 мг в сутки. Однако индуцируемая ЦОГ-2, экспрессируемая клетками стенки сосуда, значительно менее чувствительна к аспирину, и для ее блокады необходимо не менее 500 мг аспирина в сутки. Поэтому даже в-условиях блокады ЦОГ-1 8 тромбоцитах сосудистая ЦОГ-2, экспрессия которой под влиянием провоспалительных стимулов возрастает в 10-20 раз, продолжает синтезировать РОН2, из которой в тромбоцитах УЩествляется синтез ТхАз- Это во многом определяет резистен-ность к аспирину и высокий риск развития острых коронарных х° Ытий у пациентов, у которых на фоне приема аспирина со-Раняется высокий уровень синтеза ТхА2 [67]. ЦогЗНаЧальнс> предполагали, что постоянно экспрессируемая продуцирует «физиологические» простагландины, тогда
как индуцируемая ЦОГ-2 — провоспалительные. Однако в настоящее время уже четко установлено, что ЦОГ-2 также имеет выраженные физиологические функции и постоянно экспрессирова-на в эндотелии; ее угнетение при применении аспирина в высоких дозах устраняет свойственные эндотелиоцитам анти-тромбоцитарный и антитромботический эффекты и приводит к развитию протромботического состояния в связи с резким угнетением синтеза простациклина. В частности, у крыс с гипертензией селективное угнетение ЦОГ-2 приводило к росту АД и усиленной адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию [187]. В малых дозах аспирин угнетает преимущественно ЦОГ-1, тогда как ЦОГ-2 продолжает продуцировать простациклин, подавляя активность тромбоцитов.
В отличие от доминировавших ранее представлений, условия воспаления и ГХЕ характеризуются скорее возрастанием, чем уменьшением продукции N0 [175]. Ослабление дилататорной функции эндотелия при действии цитокинов, окисленных ЛПНП, при атеросклеротическом поражении в большей степени связано со снижением биодоступности N0, чем с уменьшением суммарной его продукции и высвобождения [188]. Оно отражает инактивацию N0 усиленно продуцирующимся СОР, источником которого является преимущественно НАОРН-оксидаза мембран ГМК, эндотелиоцитов и воспалительных клеток. Так, через 18 ч после внутрибрюшинного введения крысам ЛПС в дозе 10 мкг/кг продукция СОР в изолированных сегментах аорты возрастала в 3 раза, перекиси водорода — в 2 раза. Эти эффекты сочетались с увеличением в 2-3 раза экспрессии тКЛМА и белка NА^РН-ок-сидазы и ксантин оксидазы. Параллельно происходило усиление ПЧО8-зависимой продукции N0, а взаимодействие СОР и N0 в эквимолярных концентрациях сопровождалось образованием ПОН, который и определял дисфункцию эндотелия с выраженной активацией ЫР-кВ и возрастанием экспрессии Е-селектина.
При активации лейкоцитов происходит резкое увеличение продукции СОР, и в этом случае доступность N0 является фактором* ограничивающим образование ПОН. Показано, что повреждение эндотелиоцитов при инкубации с активированными нейтрофила ми обусловлена главным образом действием ПОН, и блокада еN значительно его уменьшала и ограничивала нитрирование пР°те нов, тогда как донаторы N0 усиливали эти эффекты. Помимо э го, лейкоциты способны прямо высвобождать ПОН, так как в нерофилах и моноцитах при активации ЛПС индуцируется {N08 и продуцируется значительное количество N0 [251].
В условиях локального воспаления также отмечают усиленную экспрессию в стенке сосуда 1МО8 и резкое возрастание суммарной продукции N0, сочетающееся с угнетением еМОЗ и уменьшением образования ею N0. Эти изменения возникают при действии провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, 1РМ-у), бактериального ЛПС, модифицированных ЛПНП. Экспрессию тКЛМА и белка 1МО8 отмечают почти исключительно в клетках интимы и медии, и удаление эндотелия практически не отражается на ее выраженности. Установлено, что инкубация культуры ГМК в среде с добавлением с ИЛ-1(3 или ФНО-а сопровождалась высвобождением N0 и сопутствующей цитотоксичностью, и этот эффект предупреждался ингибиторами 11ЧО8. Помимо этого, ФНО-а способен индуцировать экспрессию 1МО8 в макрофагах, что обусловливает его ведущую роль как киллера патогенных агентов. Продукция больших количеств N0 в этих условиях, благодаря его цитотоксическому и антибактериальному действию, является важным звеном иммунорезистентности.
Возрастание активности 11ЧО8 в макрофагах, ГМК и эндотелиоцитах под влиянием провоспалительных цитокинов сочетается с более чем трехкратной активацией синтеза тетрагидробиоптерина — кофактора ПЫО8, содержание которого в культуре клеток эндотелия пупочной вены человека при сочетанной стимуляции 1РК-у, ФНО-а и ИЛ-1 возрастает более чем в 140 раз. В отсутствие тетрагидробиоптерина N08 продуцирует не N0, а СОР, и применение тетрагидробиоптерина при оксидантном стрессе, ГХЕ, курении восстанавливает продукцию N0. При этом уменьшение биодоступности тетрагидробиоптерина может быть следствием °ксидантного стресса и происходить под действием ПОН.
Неоднократно подтверждено, что между активностью еNО8 и !^О8 существует реципрокная зависимость. Поэтому удаление эндотелия или нарушение его функции способствует появлению СТСНКе сосУда активности ^NО8, так как N0, продуцируемый ^08 в эндотелиоцитах, подавляет экспрессию {N08 в сосудис-1х ГМК. В исследовании, проведенном на сонной артерии кры-*' показано, что через 7—30 дней после удаления эндотелия в ц ^ отчетливо возрастала экспрессия ^NО8, а у крыс с тромбо-ьт,,„ОПениеи она возникала раньше и была значительно более кенной. Уменьшение экспрессии [N08 и продукции N0 под действием тромбоцитов в условиях деэндотелизации связано с тем, что РООР является естественным ингибитором {N08, и тромбоцитопения или блокада рецепторов тромбоцитов (трапидил, Рео-про) способствуют усилению продукции N0 1КО5 и предупреждают развитие неоинтимы [132]. Напротив, усиленная экспрессия 1МО8 в клетках стенки сосуда при атеросклерозе и ГХЕ и возрастание суммарной продукции N0 сопровождаются по принципу отрицательной обратной связи угнетением активности еМО8 и нарушением ЭЗР. Показано, что как сам N0, так и его экзогенные донаторы, угнетают е!ЧО8, тогда как инактиватор N0 оксигемоглобин повышает ее активность. Кроме того, одним из эффектов N0 в высокой концентрации является угнетение цитохрома Р-450 в эндотелиоцитах и последующее уменьшение синтеза эндотелийзависимого фактора гиперполяризации, который определяет вазомоторную активность эндотелия, прежде всего резистивных сосудов.
Однако регуляторное влияние N0 на индукцию гена 11ЧО8 отличается в клетках различного типа. В макрофагах он уменьшает экспрессию белка 1МО8 вследствие угнетения фактора КР-кВ, и наличие в макрофагах отрицательной обратной связи по N0 обеспечивает механизм, контролирующий количество продуцируемого N0 и предупреждающий его токсическое действие. В то же время, в ГМК N0 не влияет на индукцию гена 11ЧО8, что объясняет стабильно высокую продукцию N0 при септическом шоке, приводящую к развитию острой сосудистой недостаточности.
В то же время, интегральное действие 11ЧО8, по мнению ряда авторов, можно рассматривать как защитное антиатерогенное, так как оно способствует поддержанию гомеостаза ХС. В частности, у мышей с генетическим дефицитом 11ЧО8 системное АД, как и содержание ХС в крови и частота выявления атером в стенке аорты, значительное выше, чем у нормальных животных того же возраста (3, 6, 12 мес.). Предполагают, что этот эффект реализуется через способность N0 предупреждать пероксидацию ЛПНП, угнетать адгезию тромбоцитов, агрегацию лейкоцитов и их взаимодействие с эндотелием [122].
Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том» что в ряде патологических ситуаций активация 11ЧО8 с усиленной продукцией N0 оказывает защитный эффект и сочетается с угнетением отдельных механизмов воспаления и атеросклероза. ПреЖ" всего, антиатерогенное действие N0 связано с его способность
угнетать клеточную пролиферацию. Так, хроническая ингаляция N0 после баллонного повреждения сонной артерии у крыс уменьшает ТИМ через 2 нед на 43 %, а однократное применение донаторов N0 уменьшает выраженность гиперплазии интимы на 77 % через 2 нед после повреждения сосуда. На ранних этапах после трансплантации сердца активация 11ЧО8 предупреждает ремоделирование сосудов трансплантата, и ее угнетение сопровождается быстрым возрастанием толщины интимы и уменьшением сосудистого просвета [16]. Об этом свидетельствует в пять раз более выраженное возрастание ТИМ венечных артерий, вдвое большее содержание в интиме ГМК, вдвое большее уменьшение сосудистого просвета через 55 дней после пересадки сердца у мышей с генетическим отсутствием 1МО8.
Защитную роль 11ЧО8 и продуцируемого ею N0 для развития посттрансплантационного артериосклероза связывают с угнетением рекрутизации в стенку сосуда преимущественно провоспалительных ТЫ клеток, ослаблением миграции, пролиферации ГМК и образования ими коллагена. Помимо этого, N0 в высокой концентрации вызывает апоптоз макрофагов и ГМК, предупреждая пролиферативные процессы в неоинтиме. Поэтому ре-моделирование венечных сосудов пересаженного сердца у генетической линии мышей с дефицитом 1МО8 выражено в большей степени, чем у нормальных животных.
Связь между дисфункцией эндотелия и атеросклерозом во многом обусловлена устранением угнетающего действия N0 на пролиферацию ГМК. N0, а также все его донаторы способны угнетать пролиферацию ГМК, а в более высоких концентрациях вызывать их апоптоз. N0 также подавляет миграцию и пролиферацию ГМК, стимулированные А II, угнетает продукцию ГМК коллагена и фибронектина и индуцирует апоптоз макрофагов. Показано, что трансфекция гена 1МО8 в стенку артерии после ангиопластики с помо-Щью ретровируса приводила к значительному возрастанию синтеза N0, ослаблению пролиферации ГМК и уменьшению выраженности стенозирования, а применение ингибиторов 1МО8 сопро°Жцалось усиленной пролиферацией клеточных элементов инимы и возрастанием ее толщины более чем на 57 %.
Способность 11ЧО8 предупреждать гиперплазию клеточных элеНтов интимы и ремоделирование стенки в месте повреждения 1Хг/^а подтверждена также при трансфекции человеческого генаь помощью аденовируса в баллонированную артерию свири этом эффективность имплантации достигала только 1 %, но продукция нитритов возрастала в 100 раз, полностью угнетая образование неоинтимы. Таким образом, даже очень незначительная дополнительная экспрессия гена 1МО8 существенно модулирует сосудистый ответ на повреждение.
Процесс ремоделирования стенки сосуда при повреждении включает ряд последовательно развивающихся реакций. Прежде всего, происходит агрегация и адгезия тромбоцитов к эндотелию в сочетании с секрецией цитокинов, факторов роста и хемотаксисом лейкоцитов. Тромбоцитарный фактор роста (РВСР) запускает миграцию ГМК из медии в интиму, фибробластический фактор роста (РРСР) определяет первый этап их пролиферации после повреждения, а трансформирующий фактор роста (ТОР-(3) стимулирует превращение ГМК в секреторный фенотип с продукцией коллагена, что приводит к образованию внеклеточного матрикса. Пролиферация ГМК отмечается уже через 24 ч после повреждения и продолжается не менее 2 нед. Миграция ГМК в интиму обеспечивается 1-РА, который активирует ферменты, в частности — ММРз, разрушающие матрикс. Благодаря этому ГМК на 1—3-е сутки после повреждения проникают в интиму, где происходит их пролиферация. Усиленный синтез УЕСР обеспечивает регенерацию эндотелия, которая отмечается через 24 ч и длится на протяжении 6-10 нед. Сочетание пролиферативного процесса и усиленной продукции матриксных белков завершается утолщением интимы, которому противостоит ремоделирование сосуда, приводящее к увеличению его диаметра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
