93651 (681543), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Як показали дослідження, при використанні флаконів зі світлозахисного скла через 9 місяців зберігання спостерігається утворення осаду і зниження концентрації кромоглікату натрію. Флакони з поліетилену і скла марки УСП-1 не викликають змін показників якості препарату і можуть бути використані як первинне пакування для очних крапель кромоглікату натрію.
У четвертому розділі “Наукове та експериментальне обґрунтування технології одержання очних крапель кромоглікату натрію” описані результати технологічних досліджень, на основі яких обрані оптимальні параметри технологічного процесу і встановлені їх критичні характеристики, що забезпечують одержання якісного продукту.
Враховуючи, що очні краплі кромоглікату натрію є багатокомпонентною системою, для розробки раціональної технології нами були вивчені й обрані порядок введення компонентів у розчин, а також температурний і часовий режими приготування. На підставі проведених досліджень і фізико-хімічних властивостей компонентів очних крапель запропонована наступна технологія приготування очних крапель кромоглікату натрію: у воді для ін'єкцій при температурі 20 – 25 оС послідовно розчиняють трилон Б, кромоглікат натрію, твін-80, бензалконію хлорид, натрію хлорид, натрію дигідрофосфат дигідрат, динатрію фосфат додекагідрат.
Одним з етапів фармацевтичної розробки очних крапель є вивчення впливу фільтруючих матеріалів на якість препарату. Особливо це важливо для препаратів з низьким вмістом діючих речовин і антимікробних консервантів, що мають тенденцію до зв'язування з матеріалами фільтрів. Нами досліджені фільтруючі мембрани з ацетату целюлози (“Владипор”), суміші ацетату і нітрату целюлози (“MF-Millipore”), полівінілідендифториду (“Durapore”), поліефірсульфону (“PROPOR PES”). Вивчення сумісності розчину препарату і фільтруючих матеріалів у статичних умовах (методом експозиції мембран у розчин препарату) показало, що досліджувані фільтруючі матеріали не впливають на контрольовані показники якості препарату.
Ступінь сорбції бензалконію хлориду різними фільтруючими матеріалами з розчину препарату і вплив ДР на цей процес вивчали в динамічних умовах методом фільтрації очних крапель через обрані фільтруючі мембрани з розміром пор 0,2 мкм. Як розчини порівняння обрані 0,01 % розчин бензалконію хлориду і модельна суміш ДР очних крапель кромоглікату натрію.
Проведені дослідження показали, що сорбція бензалконію хлориду залежить як від фільтруючого матеріалу, так і від хімічного складу розчину, що фільтрується. Так, зменшення концентрації бензалконію хлориду при фільтрації через мембрани з ацетату целюлози і суміші ацетату і нітрату целюлози у модельній суміші ДР і препараті складає від 17 до 27 %. Вміст бензалконію хлориду та інші показники якості в усіх досліджуваних розчинах після фільтрації через мембрани з полівінілідендифториду і поліефірсульфону не змінюються.
Як відомо, на процес сорбції впливає відношення площі фільтрації до об’єму профільтрованого розчину (S/V): чим більше ця величина, тим сильнішою виявляється адсорбція. З огляду на специфіку техпроцесу одержання очних крапель на лінії “Bottle-pack”, нами вивчена залежність сорбції бензалконію хлориду від об’єму профільтрованого розчину (рис. 3). Як фільтруючий матеріал обрані мембрани з полівінілідендифториду (площа фільтрації 13,8 см2).
З рис. 3 видно, що об’єм фільтрату, при якому спостерігається найбільша сорбція бензалконію хлориду, складає близько 25 мл (S/V дорівнює 0,55), а для досягнення мінімальної концентрації бензалконію хлориду, що відповідає вимогам АНД на препарат, необхідно профільтрувати не менше 50 мл розчину (S/V дорівнює 0,27). Кількість адсорбованого бензалконію хлориду склала 1,15 10-3 г, що відповідає 11 % від концентрації бензалконію хлориду в цьому об’ємі.
Дослідження, проведені на стадії фармацевтичної розробки, дозволили рекомендувати підприємству фільтруючі матеріали на основі полівінілідендифториду і поліефірсульфону для процесу фільтрації очних крапель кромоглікату натрію і показати необхідність вивчення впливу відношення площі фільтрації до об’єму профільтрованого розчину при масштабуванні технології в умовах виробництва.
Результати промислових досліджень в умовах лінії “Bottle-pack” ВАТ “Фармак” підтвердили дані, отримані в лабораторних умовах, і показали, що фільтруючі матеріали на основі полівінілідендифториду і поліефірсульфону є оптимальними матеріалами для фільтрації даного препарату.
На підставі результатів проведених досліджень розроблена технологія одержання очних крапель кромоглікату натрію в поліетиленових флаконах по 10 мл, яка апробувана в промислових умовах ВАТ “Фармак” та стандартизована в технологічному промисловому регламенті на виробництво препарату „Кромофарм, краплі очні 2.
Термін придатності очних крапель кромоглікату натрію визначали в процесі зберігання при температурі від 15 оС до 25 оС. Встановлено, що при зберіганні протягом 2-х років фізико-хімічні показники якості препарату відповідають вимогам АНД.
П'ятий розділ присвячений обговоренню результатів аналітичних, фармакологічних і мікробіологічних досліджень очних крапель кромоглікату натрію, проведених у ДП “ДНЦЛЗ”. Приведено обґрунтування критеріїв і методів контролю якості препарату. Очні краплі кромоглікату натрію успішно пройшли клінічні випробування і рекомендовані для лікування гострих алергічних кон’юнктивітів або хронічних алергічних кон’юнктивітів у стадії загострення.
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Розроблено та стандартизовано склад та технологію одержання препарату „Кромофарм, краплі очні 2 %” – нового вітчизняного ЛЗ для лікування алергічних захворювань очей.
2. На підставі аналізу сучасного стану проблеми алергічних захворювань очей і номенклатури препаратів, застосовуваних для їх лікування, обґрунтована необхідність розробки, стандартизації і впровадження у виробництво вітчизняних очних крапель на основі кромоглікату натрію.
3. Науково обґрунтовані загальні підходи до вирішення проблеми несумісності лікарських і допоміжних речовин в очних краплях. Вивчено сумісність кромоглікату натрію і бензалконію хлориду у водному розчині. Результати вивчення можливого застосування різних стабілізаторів дозволили розробити спосіб одержання стабільних у процесі виробництва і зберігання очних крапель з використанням твіну 80.
4. На підставі вивчення фізико-хімічних властивостей діючої та допоміжних речовин науково обґрунтований та стандартизований раціональний склад очних крапель кромоглікату натрію, що відповідає сучасним вимогам до очних крапель.
5. Комплекс фізико-хімічних і технологічних досліджень дозволив визначити основні параметри технологічного процесу одержання очних крапель кромоглікату натрію. На підставі результатів вивчення сорбції бензалконію хлориду встановлені критичні фактори процесу фільтрації препарату та обрані оптимальні фільтри для промислової технології одержання очних крапель.
6. Вивчення стабільності очних крапель кромоглікату натрію при зберіганні в різних видах первинного пакування дозволило вибрати оптимальну з поліетилену, що гарантує термін придатності препарату протягом 2-х років при зберіганні в захищеному від світла місці при температурі від 15 оС до 25 оС.
7. Оптимальність складу підтверджена результатами клінічних випробувань препарату при лікуванні гострих і хронічних алергічних кон’юнктивітів у стадії загострення з відсутністю побічних ефектів.
8. На підставі результатів проведених досліджень розроблена і стандартизована промислова технологія препарату “Кромофарм, 2 % очні краплі”. Розроблена і затверджена технологічна документація на препарат. Технологія його виробництва впроваджена на ВАТ “Фармак” (м. Київ).
Список опублікованих праць за темою дисертації:
1. Фетисова Е.Г. Аллергические заболевания в офтальмологии / Е.Г. Фетисова, Л.Н. Андрюкова // Фармаком. – 2003. – №1. – С. 100-104. (Особистий внесок – пошук та аналіз літературних даних з питання алергічних захворювань в офтальмології).
2. Фетисова Е.Г. Лекарственная аллергия в офтальмологии / Е.Г. Фетисова, Л.Н. Андрюкова // Фармаком. – 2003. – №2. – С. 113-118. (Особистий внесок – пошук та аналіз літературних даних з питання лікарськой алергії в офтальмології).
3. Определение содержания консерванта – бензалкония хлорида в офтальмологическом препарате антиаллергического действия / А.В. Морозюк, О.В. Харченко, А.Т. Шеин, Е.Г. Фетисова, Л.Н. Андрюкова // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей. – Запоріжжя, 2004. – Вип. ХІІ, т. ІІІ. – С. 79 – 84. (Особистий внесок – планування експерименту, підготовка зразків та інтерпретація отриманих даних).
4. Фетисова Е.Г. Изучение совместимости фильтрующих материалов с глазными каплями кромогликата натрия 2 % / Е.Г. Фетисова, Л.Н. Андрюкова // Фармаком. – 2007. – № 3. – С. 93-99. (Особистий внесок – планування та постановка експерименту, інтерпретація отриманих даних, вибір оптимальних фільтруючих матеріалів).
5. Технологические аспекты использования консервантов в глазных каплях / Л.Н. Андрюкова, Е.Г. Фетисова, Е.Н. Кузнецова, Л.М. Сиденко // Міжнародна науково-практична конференція “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. Харків, 21-23 траня 2003 р. – Харків, 2003. – С.29.
6. Створення очних крапель антиалергічної дії / О.Г. Фетісова, Л.М. Андрюкова., О.В. Літвінова, Г.Г. Филипповська, Л.В. Гладкова, А.В. Морозюк // Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та життя”. Київ, 15-18 лютого 2005 р. – Київ, 2005. – С. 149.
7. Фетісова О.Г. До питання створення очних крапель антиалергічної дії / О.Г. Фетісова, Л.М. Андрюкова. // Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та життя”. Київ, 6-9 лютого 2007 р. – Київ, 2007. – С. 114.
Фетісова О.Г. Розробка і стандартизація складу та промислової технології одержання очних крапель антиалергічної дії – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 – стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. – Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”, Харків, 2008.
Дисертаційна робота присвячена розробці і стандартизації складу та технології одержання очних крапель антиалергічної дії на основі кромоглікату натрію. Розроблено спосіб одержання очних крапель, що дозволяє комбінувати несумісні у водних розчинах кромоглікат натрію та антимікробний консервант - бензалконію хлорид.
Науково обґрунтований та експериментально підтверджений раціональний вибір якісного і кількісного складу допоміжних речовин, які забезпечують фізико-хімічну і мікробіологічну стабільність очних крапель у процесі зберігання і використання, а також комфортність препарату при застосуванні.
За результатами фізико-хімічних, технологічних і мікробіологічних досліджень вперше в Україні науково обґрунтовані, експериментально підтверджені та стандартизовані в аналітичній і технологічній документації склад, показники якості і технологія одержання вітчизняного препарату у формі очних крапель на основі кромоглікату натрію. Новизна досліджень підтверджена заявками на видачу патентів України (№ u 2007 12154 від 02.11.2007 и № а 2007 12158 від 02.11.2007). Препарат зареєстрований в Україні і впроваджений у промислове виробництво на ВАТ “Фармак”.
Ключові слова: алергія, лікарський засіб, очні краплі, кромоглікат натрію, бензалконію хлорид, стабільність, склад, технологія, стандартизація.
Фетисова Е.Г. Разработка и стандартизация состава и технологии получения глазных капель антиаллергического действия. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03 – стандартизация и организация производства лекарственных средств. – Государственное предприятие “Государственный научный центр лекарственных средств”, Харьков, 2008.
Диссертационная работа посвящена разработке и стандартизации состава и технологии получения глазных капель антиаллергического действия на основе кромогликата натрия.
Разработан способ получения глазных капель, позволяющий комбинировать несовместимые в водных растворах кромогликат натрия и антимикробный консервант – бензалкония хлорид в нормируемых для глазных капель концентрациях. Изучены совместимость кромогликата натрия и бензалкония хлорида в водном растворе. Установлено, что на их взаимодействие и показатели качества глазных капель оказывает влияние качество субстанций кромогликата натрия, бензалкония хлорида и воды. С целью поиска способа предотвращения несовместимости лекарственного вещества и антимикробного консерванта в водном растворе изучена возможность введение бензалкония хлорида в избыточных количествах, а также стабилизаторов. На основании результатов исследований для получения стабильного в процессе производства и хранения препарата предложено использовать твин 80 в оптимальной концентрации.
Изучение поведения кромогликата натрия в водных растворах и влияния различных факторов на его стабильность позволило научно обосновать и экспериментально подтвердить оптимальную область рН с точки зрения стабильности раствора лекарственного средства в процессе хранения. С учетом проведенных исследований выбраны вспомогательные вещества, обеспечивающие соответствие препарата физиологическим показателям слезной жидкости. Физико-химические и фармакологические исследования доказали, что показатели глазных капель кромогликата натрия находятся в области, наиболее благоприятной с точки зрения переносимости, и не вызывают побочных эффектов.
Изучена физико-химическая стабильность глазных капель в различных видах упаковки, что позволило выбрать флаконы из полиэтилена низкой плотности марки Lupolen 3020 D как наиболее удобный и современный вид упаковки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
