Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Подальші дослідження були присвячені вибору ДР, що забезпечують стабільність препарату і відповідність фізіологічним показникам слізної рідини.

З метою посилення антимікробної дії бензалконію хлориду до складу препарату був введений трилон Б. Враховуючи дисоціацію етилендіамінтетраоцтової кислоти в залежності від рН середовища і максимально можливий сумарний вміст металів у компонентах препарату, виходячи з нормованих їх кількостей, який склав 7,70110^-5 моль/л, була обрана концентрація трилону Б 0,05 %.

Вибір твіну 80 і трилону Б як ДР в очних краплях кромоглікату натрію підтверджений позитивними результатами дослідження стабільності модельної суміші, яка містить 2 % кромоглікату натрію, 0,01 % бензалконію хлориду, 0,05 % трилону Б і 0,02 % твіну 80, протягом року (табл. 8).

Таблиця 8

Показники якості модельної суміші при зберіганні протягом року

Відповідність фізіологічним показникам слізної рідини забезпечується створенням необхідних значень рН і осмолярності очних крапель. Для вибору оптимального значення рН препарату нами вивчено поводження кромоглікату натрію у водних розчинах і вплив різних факторів на його стабільність.

Рівноважні процеси у водних розчинах кромоглікату натрію описуються рівняннями 1 і 4:

К

ром²⁺ + 2 Н₂О КромН₂ + 2 ОН^- (4)

У процесі гідролізу кромоглікату натрію може утворюватися кромогліцинова кислота, яка має низьку розчинність у воді. Концентрації іонів, що беруть участь у цих реакціях, залежать від константи іонізації кромогліцинової кислоти і рН середовища. З метою вибору області рН, оптимальної з погляду стабільності кромоглікату натрію, нами були розраховані молярні частки іонів, що знаходяться в розчині кромоглікату натрію, і вивчений зовнішній вигляд 2 % розчину кромоглікату натрію при різних значеннях рН. Розрахунок проводили за наступними формулами:

(Н₂А) = 1 / (1 + 10 ^{рН – рК}₁ + 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂) ,

(НА^-) = 10 ^{рН – рК}₁ / (1 + 10 ^{рН – рК}₁ + 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂) ,

(НА^2-) = 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂ / (1 + 10 ^{рН – рК}₁ + 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂)

При розрахунку враховували, що кромогліцинова кислота є симетричною двоосновною молекулою, іонізація якої описується двома константами. Оскільки в літературі приведений показник тільки однієї константи, рівний 2,5, а визначення мало розчинних у воді дикарбонових кислот ускладнене, було припущено, що константи іонізації кромогліцинової кислоти мають досить близькі значення. Невелика різниця в значеннях констант іонізації дозволяє допустити опис обох стадій іонізації кромогліцинової кислоти із застосуванням однієї константи. Результати розрахунків і досліджень представлені в табл. 9.

Таблиця 9

Молярні частки іонів, що знаходяться у водному розчині кромоглікату натрію, у залежності від рН середовища

Проведені розрахунки і дослідження показали, що максимальна дисоціація досягається при значенні рН більше 5, водні розчини кромоглікату натрію стають прозорими, починаючи зі значення рН 3,5. Отже, область рН, при якій кромоглікат натрію зберігає стабільність у водному розчині, відповідає значенням від 3,5 до 7,5.

Оскільки кромоглікат натрію є сіллю кислоти середньої сили і сильної основи, його водні розчини повинні давати слабколужну реакцію. Однак, на практиці 2 % розчин кромоглікату натрію створює рН від 5,9 до 6,1. Дана область рН є комфортною для ока, але введення у водний розчин кромоглікату натрію речовин, які дисоціюють з утворенням іона водню, може викликати зниження рН розчину, що небажано позначиться на стабільності і комфортності препарату. Нами було припущено, що в субстанції кромоглікату натрію міститься деяка кількість кромогліцинової кислоти, дисоціація якої призводить до зниження рН розчину кромоглікату натрію. Присутність кислоти і її солі припускає існування буферного розчину. Однак, розрахунки показали, що значення буферної ємності недостатньо для того, щоб розчин, який містить КромН₂/ Кром^2-, мав буферні властивості.

У зв'язку з цим нами вивчений вплив бензалконію хлориду, твіну 80 і трилону Б в обраних концентраціях на рН 2 % розчину кромоглікату натрію. Встановлено, що рН розчину знижується тільки при введенні трилону Б зі значення 6,1 до 4,9, що призводить до невідповідності значенню рН слізної рідини і може викликати додаткове роздратування при тривалому лікуванні. Тому до складу препарату був введений буфер. З огляду на те, що до складу слізної рідини входять іони натрію і фосфат- і хлорид-іони, як компоненти буферної системи були обрані натрію дигідрофосфат дигідрат і динатрію фосфат додекагідрат, що створюють рН 6,8, а як речовину, що забезпечує необхідну тонічність - натрію хлорид. Вибір значення рН буфера базується на тому, що фосфатна буферна система має високу буферну ємність в області рН між 5,9 і 8,0, а рівні молярні концентрації Н₂РО₄^- і НРО₄^2- з максимальною буферною ємністю створюють рН 6,8.

Вибір необхідної кількості компонентів фосфатного буфера і изотонічного компоненту проведений з урахуванням їх впливу як на розчинність кромоглікату натрію, так і на осмолярність препарату.

Враховуючи, що до складу препарату входять ДР, здатні збільшити іонну силу розчину і, таким чином, вплинути на розчинність кромоглікату натрію, на прикладі натрію хлориду в різних концентраціях нами вивчений вплив іонної сили розчину на розчинність ЛР. Оцінку впливу проводили за показником прозорість. Результати дослідження показали, що при концентрації натрію хлориду більш 41,4 г/л (іонна сила 0,71) отримані розчини кромоглікату натрію не відповідають вимозі за даним показником. Розрахована іонна сила розчину (0,11), створювана обраними концентраціями компонентів очних крапель, значно менша за значення іонної сили розчину хлориду натрію, який викликає випадання осаду ЛР. Отже, ДР в обраних концентраціях не можуть вплинути на якість очних крапель.

На підставі проведених досліджень обрані концентрації натрію хлориду і буферних компонентів, що створюють разом із кромоглікатом натрію теоретичну осмолярність препарату 386,03 мосмоль/л. Експериментально визначене за зниженням температури замерзання розчину значення осмоляльности склало 364 ± 4,2 мосмоль/кг.

Результати проведених досліджень дозволили запропонувати склад ЛЗ, показники якості якого стандартизовані в АНД і відповідають сучасним вимогам до препаратів у формі очних крапель:

“Кромоглікат натрію, очні краплі 2 %”:

Фізико-хімічні показники очних крапель кромоглікату натрію, представлені в табл.10, відповідають показникам слізної рідини.

Таблиця 10

Фізико-хімічні показники очних крапель кромоглікату натрію

Невід'ємною складовою в забезпеченні якості очних крапель є пакування. Нами проведені дослідження з вивчення стабільності очних крапель кромоглікату натрію у флаконах з поліетилену низької щільності марки Lupolen 3020 D (ф. “BASF”, Німеччина) і флаконах зі скла медичного марки УСП-1, укупорених пробками гумовими. Оскільки препарати кромоглікату натрію також випускаються у формі назальних спреїв, нами вивчена можливість використання флаконів зі світлозахисного скла (ф. “Thunnger pharmaglas Gmb”, Німеччина). Результати досліджень представлені в табл. 11.

Таблиця 11

Залежність показників якості очних крапель кромоглікату натрію від матеріалу пакування

Примітка. 1 – поліетилен, 2 – скло марки УСП-1, 3 – світлозахисне скло; “+“ відповідає АНД, “-“ не досліджували.

Характеристики

Список файлов реферата