PDA-0260 (677486), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

рассеянный склероз ;

миастения ;

пигментный ретинит ;

ревматоидный артрит ;

почечный диализ;

тиреотоксикоз;

саркоидоз;

талассемия.

4. Осложнения при приеме ОГК

Наиболее серьезными осложнениями при приеме ОГК при­нято считать развитие нарушений циркуляторной и коагуляционной систем организма (венозный тромбоз и тромбоэмболия, субарахноидальные кровоизлияния, инфаркт миокарда и т.д.), а также поражение печени (аденома). Спустя 4 года после начала широкого применения ОГК были опубликованы данные иссле­дований об изменении уровней коагуляционных факторов при назначении провышение уровней тестостерона может явиться причиной т. н. «внезапной смерти»,, в то время, как назначение невысоких доз эстрогенов (эстрадиола валериата) оказывает антитромботическое и сосудопротективное дейст­вие. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями была доказана связь между приемом противозачаточных препа­ратов и повышенным риском тромбоэмболических осложнений. Однако, следует помнить, что любое эпидемиологическое иссле­дование в состоянии установить лишь связь между двумя собы­тиями, но не прямую причинную зависимость.

Понятие «сердечно-сосудистые осложнения» при приеме ОГК включает в себя довольно широкий спектр заболеваний сердца и сосудов — тем не менее, многие авторы включают «тромбо-эмболические осложнения» в эту подгруппу

Также снизился и риск цереброваскулярных поражений, которые стали протекать в виде субарахноидальных кровоизлияний.

До настоящего времени сложной остается своевременная клиническая диагностика венозного тромбоза или легочной тромбоэмболии — в силу своей неспецифичности, только около 1% всех венозных тромбозов диагностируются на ранней стадии своего развития. Поэтому обычно обнаруживается связь между приемом ОГК и фатальными тромбоэмболическими осложнениями.

До недавнего времени считалось, что при приеме ОГК третьего поколения риск развития как артериальных, так и венозных тромботических осложнений исключительно низкий даже по сравнению со стероидными комбинациями предыдущих поколений. Исключение составляли курящие женщины старше 35 лет. Было определено, что использование низкодозных ОГК имеет лишь весьма короткое повышение риска сосудистых осложнений (особенно инфаркта миокарда), объясняемое потенциальным прогрессированием атеросклеротических изменений сосудистых стенок. Таким образом, основной причиной развития тромботических осложнений считалась повышенная доза эстрогенного

компонента ОГК.

В 1988 году появились данные о том, что доза эстрогенов не является единственным определяющим повышенный риск венозного тромбоза и сердечно-сосудистых осложнений фактором — определенную роль может играть и прогестаген . Эти данные включали в себя выводы о том, что если эстрогены вызывают повышение коагуляции, то гестагены способны неблагоприятно воздействовать на метаболизм липидов.

Появившиеся в 1995 году данные некоторых эпидемиологических исследований были обращены к роли прогестагенов во влиянии на риск сосудистых осложнений у женщин, применяющих оральные контрацептивы. Эти изменения включали в себя подъ­ем уровня протромбина плазмы крови, проконвертина (фактор VII), действующего в префазе коагуляции антигемофильного гло­булина (фактор VIII), а также факторов Кристмаса и Стюарт-Провера (IX и Х соответственно). Проведенные в Великобри­тании мультицентерные исследования показали статисти­чески достоверную зависимость частоты развития венозного тромбоза, пульмональной тромбоэмболии, церебрального и коронального тромбозов от приема ОГК .

Были опубликованы данные о том, что риск развития церебральной ишемии и ин­сульта у женщин, принимающих ОГК в 9 раз выше такового у женщин, не применяющих гормональных препаратов. Было до­казано, что основную роль в развитии подобных осложнений играет количественный фактор входящих в состав ОГК эстрогенов. Причем количество этих осложнений снижалось одновре­менно со снижением дозы эстрогенов со 150 мкг этинилэстради-ола или местранола до 50 мкг. Дальнейшее снижение дозы эстрогенного компонента до принятых сегодня 30—35 мкг свело риск развития тромботических осложнений до минимума. Пока­зано, что риск смерти от вышеназванной причины при приеме ОГК существенно зависит и от возраста пациентки: так, если в возрасте 15—25 лет этот риск оценивается в 1,3, то у 35-летних он уже равен 6,9, а в 40—44 года составляет 24,5.Интересной находкой явился также и тот факт, что женщины с I(0) группой крови имеют в три раза больше шансов избежать тромботических осложнений при приеме ОГК, чем пациентки с другими группами.

Таким образом, риск развития тромботических осложнений при приеме ОГК зависит, в первую очередь, от дозы входящих в их состав гормонов (в основном эстрогенов), а также от наличия других факторов риска (курение в возрасте старше 35 лет, гиперлипидемия, повышение артериального давления и т.д.).

Негативная роль тестостерона в развитии сердечно-сосудис­тых заболеваний и высоком уровне связанной с ними смертнос­ти впервые была описана в 1948 г.. Позже были приве­дены доказательства того, что подах исследовательской группы ВОЗ, сделанных на заседании в ноябре 1997 года. В приведенных ниже выводах содержится осторожная и, можно сказать, противоречивая оценка, отражающая жаркие споры ученых по этому вопросу. Хотя в выводах отмечается, что прием ОГК с прогестагенами третьего поколения может быть связан с несколько более высоким риском венозного тромбоза, так же отмечается, что употребление ОГК практически не создает дополнительной угрозы для некурящих женщин и тех, кто не подвергается воздействию других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний . Последние исследования не подтвердили первоначальное мнение о якобы более высоком риске венозного тромбоза для прогестагенов 3-го поколения .

5. ОГК и гемостаз.

Эпидемиологическая связь между ОГК, особенно ранних поколений и тромбоэмболическими поражениями была подтверождена многочисленными клиническими и экспериментальными работами, посвященными влянию последних на систему гемостаза.

На сегодняшний день выяснена природа артериальных повреждений — она связана с образованием кровяных агрегаций в результате повреждения стенки сосуда. Более частой причиной тромбоэмболических поражений является, бесспорно, атеросклероз. Тромбоз вен, особенно нижних конечностей, где чаще имеется замедление кровотока, в основном связан с нарушениями в системе гемостаза, хотя склеротические бляшки также играют определенную роль в его развитии. В литературе имеются указания на различные факторы, определяющие гиперкоагуляцию, которые могут участвовать в развитии как артериального, так и венозного тромбозов. Например, снижение уровней антитромбина III может быть одной из причин развития как венозного, так и артериального тромбоза. Тем не менее, известно, что артериальный тромбоз чрезвычайно редок у пациенток с конгенитальным дефицитом антитромбина III . Таким образом, действие эстрогенов и гестагенов должно быть основано на воздействии, как на эндотелий или формирование сосудистых бляшек, так и на систему коагуляции в целом для объяснения возможной причины развития сердечнососудистых осложнений при приеме ОГК. Однако было доказано, что прямая роль ОГК в формировании атеросклеротических бляшек весьма мала. Еще в 70-х годах было показано, что в крайне редких случаях экзогенное введение эстрогенов способно вызвать пролиферацию эндотелия без образования тромбов, однако из-за единичности подобных наблюдений теория прямого действия половых стероидов была отвергнута. Позже была определена весьма существенная роль клеток эндотелия сосудов в местной регуляции гемостаза. На сегодняшний день известно, что поверхность неповрежденного сосудистого эпителия имеет антикоагуляционный потенциал, обусловленный наличием тромбомодулина или гепариноподобных молекул. При повреждении антикоагуляционный потенциал эпителия меняется на прокоагуляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, возможно влияющих на белки межклеточного пространства, которые играют роль в клеточной адгезии и формировании тромбов. На сегодняшний день вопрос — каково влияние эстрогенов или гестагенов (в том числе ряда таковых третьего поколения) на данный механизм регуляции гемостаза — остается недостаточно выясненным и требует дальнейшего изучения.

Как известно, гемостаз состоит из двух взаимоуравновешивающих друг друга компонентов — это свертывающая система, способствующая образованию фибрина и фибринолитическая система, растворяющая этот фибрин. Прием гормональных противозачаточных таблеток повышает активность свертывающей системы, но это повышение зависит от дозы гормонов. Рассмотрим влияние ОГК на обе эти системы.

Свертывающая система крови в основном действует путем активации перехода протромбина в тромбин с одновременным превращением фибриногена в фибрин. Активаторами подобного перехода служат ряд ставших энзимами проэнзимов (протромбин, факторы X, IX, VII, XI, XII и прекалликреин), а также кофакторы, регулирующие ферментную специфичность (факторы V, VIII, тканевой фактор, высокомолекулярный кинино-ген). В противовес этим изменениям одновременно включаются два ингибирующих фактора — ингибитор протеиназы антитромбин III и белков С и S. Нарушение этого механизма на каком-либо этапе ведет к развитию про- или антикоагуляционного патологического состояния, что подтверждается повышением риска тромбоза у пациенток с врожденным дефицитом данных факторов .

Еще в начале 70-х годов было описано снижение уровня антитромбина III у женщин, принимавших ОГК, однако, в дальнейшем было доказано, что этот уровень даже при длительном приеме половых стероидов редко достигает 60% от нормы . С появлением в арсенале врача новых низкодозных ОГК эти изменения и вовсе стали исключительно редки .

Таким образом, минимальные изменения уровней антитромбинаIII и свободного протеина 8 (до 10% и 20% соответственно), а также отсутствие значимых изменений фибринопептида А (наиболее информативного маркера коагуляционной активности) при приеме препаратов третьего поколения не вызывает увеличения риска тромбоза — не обнаружено существенных различий во влиянии на факторы гемостаза между последними .

Фибринолитическая система является второй составной частью гемостатического баланса организма, в которой плазминоген превращается в плазмин. Одним из основных активаторов этого процесса является энзим клеток эндотелия — активатор тканевого плазминогена (Т-РА). Рядом исследователей было обнаружено, что снижение уровней плазминогена ТРА и повышение такового ингибитора активатора плазминогена (РАI) обуславливает увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений при приеме. Такая активность может быть проконтролирована путем измерения количества конечного субстрата гемостатического процесса — продуктов деградации фибрина (FbDPs). В работах, в которых это количество было определено, был сделан вывод о том, что у женщин, принимавших высокодозные ОГК (50 и более мкг ЕЕ), уровень FbDPs повышался более, чем на 100%, что подтверждало заявление о зависимости риска развития тромбоэмболических осложнений от дозы гормонов в ОГК .

Таким образом, исследования последних лет не дают основания предположить, что прием ОГК обуславливает активацию лишь свертывающей системы. Однако, такая активация в большей степени имеет место при назначении препаратов, содержащих 50 мкг ЕЕ. В то же время не имеется достаточных объяснений эпидемиологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений, даже при использовании новейших низкодозных комбинаций. Одним из предположений может служить нераспознанный врачом дефект системы гемостаза, например врожденный дефицит антитромбина III и протеинов С и S, который можно было бы предположить при тщательном сборе анамнеза, особенно семейной его части. В рекомендациях Европейского общества контрацепции также дан совет для минимизации риска тромбоэмболических осложнений назначать только низкодозные современные противозачаточные препараты, а также отменять прием этих комбинаций перед предстоящими оперативными вмешательствами.

6. Сосудистые осложнения

Они, как правило, связываются с изменениями липидного обмена. Ряд гестагенов, особенно производных 19-нортестостерона, повышают содержание в сыворотке крови фракции липопротеинов низкой плотности (ЛНП) при одновременном снижении фракции липопротеинов высокой плотности (ЛВП), что является признанным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме ОГК напрямую связывается с изменениями уровней липопротеинов сыворотки крови — в последнее десятилетие было опубликовано более 100 работ, посвященных этим изменениям.

В экспериментальных исследованиях, посвященных роли липопротеинов в формировании различных сердечно-сосудистых осложнений, было продемонстрировано, что избыточный уровень ЛНП обладает атерогенным действием на сосудистую систему, стимулируя образование атеросклеротических бляшек интимы сосудов и, как следствие, тромбообразование в области пораженных частей сосудов, приводя в конечном итоге к инфарктам и инсультам. ЛВП, в противоположность первым, обладают сосудопротективным, антиатерогенным действием, способствуя элиминации атеросклеротических наложений и снижая, таким образом, риск вышеуказанных заболеваний.

Полученные данные о негативном действии прогестагенов на липидный метаболизм (повышение уровней ЛНП с одновременным снижением таковых ЛВП) были подтверждены целым рядом работ, в основном эти выводы относились к устаревшим высокодозным ОГК первого и второго поколений, содержащим высокоандрогеничные прогестагены.

По полученным в результате исследований данным следует, что все современные низкодозные ОГК, вне зависимости от фазности, снижают уровень ЛНП, а трехфазные норгестиматсодержащие комбинации дополнительно снижают на 3—4% и соотношение ЛНП/ЛВП, которое является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (чем ниже это соотношение, тем ниже риск). Также было продемонстрировано достоверное снижение уровней ЛНП и незначительное, но постоянное повышение таковых ЛВП в течение первых трех циклов приема препаратов третьего поколения.

Характеристики

Список файлов реферата