9003-1 (612748), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Существует возможность выключения не удаленной доли щитовидной железы, как альтернатива повторного хирургического вмешательства с эффективностью до 65,8% после неоднократного (до 4-х раз и более) введения 1110МБК (30мКи) при средней суммарной активности 163,4мКи. Даже при наличии в оставленной доле микроскопических опухолевых очагов, РЙТ остается достаточно действенным терапевтическим инструментом. Установлено, что опухолевый очаг размером 3мм внутри не удаленной доли получает дозу приблизительно в 100Гр при введении 3500МБк. В подобном случае депозиты опухоли облучаются от окружающих здоровых участков железы, поглотивших радиойод.
Завершенность выключения железы оценивается весьма вариабельно. Значительные расхождения в результатах объясняет различие критериев ее достижения. Сообщается об успехе радиойодабляции менее 50% после введение 100мКи при уровне Тиреоглобулина < 1нг/мл и отрицательной СВТ через 6 месяцев. Другие считают абляцию полной, если спустя 6 – 12 месяцев в ложе ЩЖ было < 0,2 % введенной активности и уровень ТГ < 10нг/мл. Некоторые основываются на полном отсутствии гиперфиксации изотопа и уровне ТГ < 10нг/мл, то в тоже время другие оценивают результат при сохранении включения 131I в проекции ложа железы < 1% от диагностической активности и динамическом понижение уровня ТГ. Есть мнение, что критерием успеха следует брать снижение накопления при повторной СВТ менее 1/20 от первоначального уровня. В практике МРНЦ РАМН критериями завершенности девитализации тиреоидной паренхимы мы используем отсутствие гиперфиксации РФП и снижение уровня ТГ < 5нг/мл
При лечении регионарных метастазов и локальных рецидивов ДРЩЖ первую роль играет их хирургическое удаление. Как самостоятельный метод лечения в подобных ситуациях радиойодтерапия используется редко. Однако, в ряде случаев, невозможность достижения радикального удаления опухоли и риск осложнений, повторных оперативных вмешательств, превышает возможную пользу операции. При лечении взрослых рекомендуемые активности 131I составляют 3700 – 5550 МБк (100-150 мКи), у детей, так же стараются не превышать активности 1мКи/кг массы тела.
Выявление отдаленных метастазов (ОМ) значительно ухудшает общий прогноз. Даже при развитии ОМ, применение радиойода позволяет не только увеличить выживаемость, улучшить качество жизни больных, но и во многих случаях достигать полной ремиссии. Излечение отдаленных метастазов ДРЩЖ в легких по разным оценкам наблюдается у 50 — 92% больных.
Использование 131I имеет неоценимое значение в раннем обнаружении и лечении регионарных и отдаленных метастазов еще до клинических их проявлений. Особенно важным это становится при метастазах карциномы ЩЖ в легких, которые часто асимптомны. Не случайно, согласно классификации, рекомендованной UICC, (TNM Classification of Malignant Tumours, 5th edition 1997) окончательно стадирование рака щитовидной железы по TNM устанавливается после проведения сцинтиграфии всего тела с 131I. Не имеющие отображения при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки (т.н. «рентгенонегативные») отдаленные и оккультные регионарные метастазы имеют от 6% -24% до 44% — 59% больных, подвергнутых РЙТ.
Установленные ОМ у взрослых оправдывают введение больших активностей 131I (100 мКи и более) уже при первом курсе лечения. При повторных курсах в большинстве зарубежных госпиталей используются активности от 100 до 150 мКи у взрослых и 1-1,5мКи/кг для детей. Активность радиойода до 200мКи и более могут быть рекомендованы пациентам с костными метастазами.
Существует метод количественной дозиметрии, разработанный Benua R.S. et al. еще в 1960-х годах и применяемый во многих американских клиниках. Он базируется на том, что доза, получаемая метастазами прямо пропорциональна введенной активности 131I. Максимальный терапевтическое действие достигается при определении верхней границы, при которой больной способен переносить побочные эффекты. Этот способ позволяет вводить без опасения однократно до 654мКи 131I. Критерием расчета индивидуальной активности выступает доза поглощенная красным костным мозгом (< 200 рад), или остаточная активность в организме менее 1,8ГБк через 48 часов после введения РФП.
Дозиметрическое планирование при РЙТ отдаленных метастазов, несмотря на свою привлекательность, имеет ряд ограничений:
Оценить объем, в котором концентрируется 131I можно только приближенно. Объем метастазов не может быть измерен, если они слишком малы для визуализации рентгенографическими и другими методами.
Эффективный период полувыведения изотопа (Т1/2 эфф.) для больных индивидуален и даже у одного пациента может варьироваться среди нескольких метастазов и изменяться со временем.
накопление 131I может быть гетерогенным среди опухолевых фокусов, в которых наблюдается включение изотопа, но так же и в одном фокусе.
В крупных неопластических очагах (массой более 1 грамма) распределение поглощенной активности всегда будет гетерогенным. Интенсивность включения радиойода, Т1/2 эфф. и, соответственно, доза подведенная к легочным метастазам изменяются с каждым курсом лечения.
В МРНЦ РАМН для взрослых чаще используется стандартная активность 70мКи 131I при распространенности опухоли Т1-4N1M0 и 1,5-2 мКи/кг массы тела при стадиях T1-4N0-1М1 При лечении детей мы ограничиваемся активностью 1мКи/кг массы тела, редко используя расчет 1,5мКи/кг при множественных отдаленных метастазах.
Стратегия РЙТ подразумевает ее продолжение до исчезновения патологической гиперфиксации изотопа и снижения уровня ТГ. Фазность функционирования фолликулов и неравномерность распределения радиоактивного йода в опухолевой ткани обуславливает необходимость его повторных введений. Интервал между курсами лечения колеблется от 3 до 12 месяцев. Фалилеева (1966), Saenger (1964) показали, что при коротких перерывах между введением изотопа (менее 4 – 6 недель) величина концентрации и Т1/2 эффективного значительно снижены и восстанавливаются до исходного уровня только спустя 2 – 3 месяца Частое введение высоких активностей 131I увеличивает лучевую нагрузку и возможность развития стохастических эффектов: возрастание риска развития лейкоза, второго рака. Интервал между курсами РЙТ в 6 месяцев представляется наиболее оптимальным. Введение диагностической активности радиойода у пациентов с ОМ перед лечением не обосновано, поскольку оно не изменяет стратегии лечения, но может снизить накопление в очагах поражения при введении терапевтической активности.
Продолжительность лечения отдаленных метастазов и требуемая для этого суммарная активность 131I не является фиксированными. Радиойодтерапия может растягиваться на годы, а общая активность йода достигать 2Ки и более. По разным данным, суммарная активность, потребовавшаяся для достижения эффекта лечения отдаленных метастазов ДРЩЖ, колебалась от 2,2 до 13ГБк, и до полного излечения от 14,8 до 99,9ГБк. Есть мнение, что РЙТ следует прекращать при достижении суммарной введенной активности 37–44,4ГБк (1-1,2Ки) во избежание повышения риска развития лейкемии и второго рака.
Вопрос об эффективности лечения радиойодом решается на основании комплексного обследования. Эффект оценивается по результатам:
Рентгенологического исследования легких, (костей скелета по показаниям);
Ультразвуковой сонографии ложа щитовидной железы и зон регионарного метастазирования;
Сцинтиграфия всего тела после введения 131I;
Определение уровня сывороточного ТГ;
У молодых больных ДРЩЖ с отдаленными метастазами отмечена большая эффективность РЙТ и лучший долговременный прогноз. Положительный эффект РЙТ Dottorini M.E. et al. (1997) отмечали у 75% детей, имеющих легочные метастазы при 100% выживаемости за период наблюдения в среднем 137 месяцев. Samuel A.M., et al. (1998) находит полное излечение легочных метастазов у детей и подростков 30,8%, частичный эффект – 65,4%, прогрессирование –3,8%.
Легочные метастазы поддаются лечению радиоактивным йодом значительно лучше и предполагают длительную ремиссию. Наибольшую эффективность РЙТ имеет при лечении «рентгенонегативных» метастазов, концентрирующих йод. У взрослых больных опухолевая регрессия отмечается в 54% легочных, 33% костных, 29% медиастинальных метастазах и не наблюдается при метастазах в головной мозг.
Существуют и более пессимистические взгляды на результаты РЙТ. По оценке Sisson J.C., at al. (1996), полная ремиссия метастазов ДРЩЖ в легких при использовании индивидуального выбора активности от 60 до 350мКи достигнута только в 17%, а положительная рентгенологическая динамика в 50%.
Фармакокинетика 131I имеет следующие особенности:
накопление в отдаленных очагах находят у 80% пациентов с папиллярным РЩЖ и у 96% с высокодифференцированным и минимально инвазивным фолликулярным РЩЖ и только в 54% пациентов с малодифференцированной или широко инвазивным ФРЩЖ;
накопление отмечают у 90% молодых пациентов и только у 56% больных старше 40 лет;
у 95% больных с легочными метастазами, которые не определяются рентгенологически, у 88% в случае микроочаговых и только 37% больных с крупноочаговыми метастазами в легких.
К сожалению, только около 2/3 – 3/4 метастазов ДРЩЖ со временем сохраняют йоднакапливающую функцию.
Результаты лечения зависят от величины поглощенной дозы в опухолевых очагах, которая определяется четырьмя факторами: 1) интенсивностью накопления радиойода, 2) Т1/2 эффективным, 3) объемом неопластической ткани и 4) введенной активностью.
В 1983г. Maxon H.P. и соавт. показали, что главная причина неудачи при РЙТ метастатических очагов была в коротком Т1/2 эфф., который при наличии ответа опухоли на лечение в среднем составил 72,7 часа, в то же время при отсутствии ответа 45,8 часа. У 95% пациентов ткань железы была выключена при подведении к тиреоидному остатку более 300Гр (30 000 рад), и только у 43% получивших меньшую дозу. До 86% — 98% положительного эффекта лечения метастатических фокусов в наблюдается при достижении дозы 80 – 140Гр. Значительно менее эффективно лечение при 40 – 80Гр. Эффект РЙТ при поглощенной дозе менее 35Гр отсутствует. Необходимая суммарная поглощенная доза в регионарных метастазах для их полного излечения оценивается, по крайней мере, в 100Гр.
В ряде случаев микроочаговые легочные метастазы (менее 1-2мм) не поддаются лечению по причине того, что максимум энергии -излучения приходится вне очага – мишени. Биопсия легочных метастазов ДРЩЖ показала, что некоторые были слишком малы, чтобы образовывать фолликулы способные эффективно задерживать йод. Причина радиорезистентности больших метастазов, возможно, в низкой васкуляризация, появление резистентных субклонов, центральном некрозе очага.
Примерно у четверти больных рецидивные и метастатические очаги тиреоидной карциномы утрачивают йоднакапливающую функцию. Уменьшение накопления радиойода в опухолях щитовидной железы вероятно происходит по причине снижения экспрессии гена натрий+/йод- транспортера. Есть мнение, что химиотерапевтические препараты (5-Фторурацил, Циклофосфан, Доксирубицин, Винкристин) в различной степени оказывают влияние на возрастание йодного накопления в опухолях с низкой дифференцировкой или потерявших способность к йодконцентрации.
Значительное повышение уровня ТГ при приеме ретиноидной кислоты («Роакутан» ®), и возобновление гиперфиксации йода в очагах опухоли можно расценивать как проявление редифференцировки клеток ДРЩЖ. После 5-6 недельного курса лечения ретиноидной кислотой, отмечено возобновление накопления 131I у 50% больных и возрастание уровня ТГ у 63%.
Использование препаратов лития в качестве адъюванта РЙТ основано на его способности ингибировать выход радиоактивного йода из опухолевых очагов, тем самым, увеличивая Т1/2 эффективный более чем на 50%, что приводит к возрастанию поглощенной дозы в среднем в 2,3 0,58 раза..
Генерализованное лучевое воздействие на организм во время радиойодтерапии, особенно при проведении многократных повторных курсов, служит достаточно серьезный аргумент ее противников. При использовании терапевтических активностей, поглощенная доза на критические органы оценивается как 0,3 – 1,5 рад/мКи введенного 131I, около 0,15 – 0,5 рад/мКи на гонады, молочные железы и до 1,5 – 2 рад/мКи на стенку желудка, мочевого пузыря, слюнные железы. Предполагается, что дети в 2 – 3 раза радиочувствительнее взрослых. Поглощенная доза в нормальных тканях у детей колеблется 42-370 рад в сравнении с 20-190 рад для взрослого в зависимости от органа. По оценке хромосомные аберраций в лимфоцитах каждое введение 100мКи дает нагрузку порядка 0,5Гр (50 рад) на лимфоциты.
Среди негативных эффектов, сопровождающих лечение радиоактивным йодом: транзиторные лейкопения, тромбоцитопения, анемия. При дальнейшем наблюдении не отмечено стойких изменений крови. Временное угнетение клеточной активности природных киллеров у 13,8% больных, получивших высокие активности 131I, может предполагать повреждение иммунных функций. Через 6 месяцев после лечения клеточная активность лейкоцитов восстанавливается. Иногда наблюдается угнетение функции гонад: у женщин первые 2 месяца возможно нарушение менструального цикла, у мужчин — олигоспермия. Вредного влияния на фертильность, массу тела плода, частоту врожденных пороков и преждевременных родов не отмечено.
Наиболее подвержены лучевому воздействию слюнные железы. Дисфункция слюнных и слезных желез (Sicca-синдром), по мнению Solans R., et al. (2001), имеется у трети больных получивших РЙТ и у большинства носит транзиторный характер. По данным Alexander C. et al. (1998), сиаладенит наблюдается в 33%, ксеростомия до 4,4% и у 27% временное снижение аппетита и тошнота. Lin W.Y. (1996) нарушение саливации отметил в 5,4%, отечность, болезненность на шее — 1,8%, тошноту, боли в животе — 3,6%, кератоконъюнктивит в 14% случаев.
После многократных курсов радиойодтерапии существует вероятность развития лучевого фиброза легких при их диффузном метастатическом поражении. Риск развития лейкемии, второго рака возрастает до статистически значимого уровня только при высокой суммарной активности (> 600 – 700мКи). Но польза от проведения РЙТ, в плане снижения вероятности развития рецидива и лечения отдаленных метастазов, отсутствие стойких длительных побочных действий, многократно превышает возможный риск.
Сцинтиграфия всего тела после введения 131I является важным диагностическим инструментом для определения функционирующих метастазов. Чувствительность СВТ зависит от предварительной подготовки пациента и качества оборудования. Корректная интерпретация изображения требует должной квалификации и знаний физиологических законов распределения РФП и артефактов. Необходимо учитывать, что 131I может накапливаться в органах и тканях, не пораженных опухолью, т.е. давать ложноположительный результат. Гиперплазия тимуса и посттравматические изменения в черепе мимикрируют средостенные, черепные и церебральные метастазы. Диффузное включение 131I в проекции печени связано с путем биологического выведения йода и при повторной сцинтиграфии через несколько дней отсутствует. Однако, явное очаговое включение радиофармпрепарата может быть связано с метастазами ДРЩЖ в печень.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
