Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Молекулярные основы канцерогенеза. Онкогены

Как причина смерти населения рак занимает второе место после сердечнососудистых болезней. Существует более 100 видов рака, хотя пять из них: рак легкого, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и матки – составляют более 50% от всех впервые диагностируемых случаев.

В зависимости от способности к распространению опухоли делят на доброкачественные, или локальные, не обладающие способностью прорастать в соседние ткани, и злокачественные, способные к инвазии и метастазированию в другие органы.

Канцерогенез – комплексный многоступенчатый процесс, включающий изменения не менее чем в 10 генетических факторах, каждый из которых является скоростьлимитарующим. В организме носителя каждая стадия процесса представляет собой физиологический барьер, который должен быть преодолен клеткой, прогрессирующей в сторону малигнизации (злокачественная трансформация). Существование множественности барьеров указывает на то, что малигнизация – явление редкое.

В организме человека 1015 клеток. В течение жизни происходит их обновление в объеме, равном 10 объемам человеческого тела. Из этого становится понятным, что только тонкая сбалансированность процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза позволяет поддерживать нормальное развитие и функционирование всех органов и тканей. Пролиферация обеспечивает воспроизведение клеток, дифференцировка – приобретение ими индивидуальных черт и способности к специализированным видам деятельности, а апоптоз – разрушение старых и поврежденных клеток.

Рак представляет собой совокупность генных болезней, характеризующихся неконтролируемой клеточной пролиферацией.

В настоящее время доказано, что нарушения, ответственные за развитие опухолей, происходят на уровне ДНК. За исключением вирусиндуцированных, которые у людей достаточно редки.

Трансформация клеток в раковые является результатом структурных изменений в специфических генах, кодирующих белки, принимающие участие в регуляции роста, деления и гибели клеток.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Опухолевые клетки, как правило,

• округлые или звездчатые,

• они крупнее нормальных; отличаются многообразием ядерных и клеточных форм.

• В них изменено ядерно-цитоплазматическое соотношение,

• для них характерна полиплоидия (состояние, при котором ядро содержит три и большее число гаплоидных наборов хромосом) или анеуплоидия (число хромосом изменяется и становится не кратным гаплоидному набору).

• Трансформированные клетки могут расти, не прикрепляясь к поверхности, в них снижена способность к адгезии, при этом теряет силу контактное торможение.

• В опытах in vitro они растут, наползая друг на друга и образуя мультислои, в которых велико содержание митотических клеток.

В метаболизме опухолевых клеток обнаруживается ряд характерных особенностей, которые существенно отличают их от нормальных. Так, в опухолевых клетках происходит следующее:

• возрастает активность рибонуклеотидредуктазы и снижается катаболизм пиримидинов, увеличивается синтез ДНК и РНК;

• повышается скорость гликолиза, и увеличивается продукция лактата. Характерная для многих опухолей повышенная секреция лактата получила название эффекта Варбурга.

• ихзменяется соотношение изоферментного спектра. Так, в углеводном обмене – это фосфофруктокиназа, не ингибирующаяся АТР и цитратом, изофермент III гексокиназы, характеризующийся чрезвычайно высоким сродством к глюкозе, и очень активная лактатдегидрогеназа. В результате раковая клетка приобретает чрезвычайно высокое сродство к глюкозе и способность ассимилировать ее даже при очень низких коцентрациях в крови. Аналогичные сдвиги в спектре изоферментов наблюдаются и в других обменах. Это позволяет опухолевым клеткам успешно конкурировать с окружающими тканями за жизненно важные метаболиты.

• Появляются новые эмбриональные белки и антигены, такие, как α-фетопротеин, карциноэмбриональный антиген и многие другие;

• изменяются состав и структура олигосахаридных цепей: гликопротеинов и гликосфинголипидов плазматической мембраны, а как следствие ее проницаемость и заряд.

• секретируются некоторые металлопротеазы, коллагеназы, способствующие инвазии опухоли в соседние ткани и сосуды, факторы ангиогенеза, стимулирующие развитие сосудов, которые должны снабжать раковые клетки питательными веществами.

• возрастает скорость синтеза и секреции гормонов и некоторых факторов роста (например, секреция тканью рака легкого АКТГ или, реже, инсулина и глюкагона). Опухоли приобретают способность к автономному росту за счет перехода на пара- или аутокринный механизмы регуляции клеточного роста (рис. 3.1). При аутокринном механизме опухоли синтезируют факторы роста (ФР) и рецепторы к ним (рФР) или онкобелки, являющиеся аналогами ФР или рФР. Образованные одной и той же клеткой ФР и соответствующие им рецепторы, взаимодействуя между собой, вызывают аутостамуляцию роста и деления клеток. Так, при раке легкого клетки стромы вырабатывают инсулиноподобный фактор 2, который взаимодействует с рецепторами ткани рака и стимулирует ее рост и деление;

• появляется высокоактивный фермент теломераза или альтернативные пути удлинения теломер. У животных и человека на концах линейных хромосом расположены тысячи высококонсервативных повторов гексадезоксинуклеотидов TTAGGG, называемых теломерами, которые позволяют концам хромосом прикрепляться к ядерной оболочке и предотвращают их деградацию и рекомбинации. При каждой репликации длина теломер укорачивается примерно на 100 пар оснований. Для делящихся соматических клеток укорочение теломер служит репликометром, определяющим количество делений, которое способна совершить нормальная клетка. После достижения теломерными последовательностями критического размера клетки теряют способность к делению и стареют (барьер Хейфлика). Теломераза представляет собой олигомерный фермент рибонуклеопротеин, в котором специфический участок теломеразной РНК служит матрицей для синтеза теломерной ДНК. Механизм удлинения концов эукариотической хромосомы включает следующие этапы: а) связывание G‑богатой цепи теломеры с матричным участком теломеразной РНК; б) РНК-зависимый синтез теломерной ДНК из дезоксинуклеозидтрифосфатов; в) транслокацию, т.е. перемещение ДНК, удлиненной на один повтор относительно фермента, и последующее многократное повторение этих стадий (рис. 3.2). Комплементарная нить ДНК достраивается с помощью ДНК-полимеразы.

Таким образом, особенности метаболизма, существование эффективного механизма удлинения теломер и способность к автономному росту дают опухоли не только преимущества в росте и размножении, но ведут к появлению клонов иммортализованных, или бессмертных, клеток.

ИНВАЗИЯ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ

Обычно неоплазмы возникают из одной аномально пролиферирующей клетки. В процессе опухолевой прогрессии нарушается стабильность генома и потомки одной клетки начинают «расходиться» как генетически, так и фенотипически.

Анэуплоидия, мутации, транслокации приводят к тому, что в составе опухоли возникает множество клонов, различающихся по своим биологическим свойствам. Формируются клетки, способные к метастазированию, т.е. обладающие свойствами прорастать в соседние ткани, с лимфой и кровью переноситься в другие органы и давать начало вторичным опухолям. Эта стадия опухолевого процесса возникает вследствие существенного перепрограммирования генной активности клеток и конкуренции клонов, ведущих к все более злокачественному фенотипу. В плазматических мембранах при этом снижается концентрация некоторых адгезивных молекул: катенинов и интегринов, что обеспечивает подвижность опухолевых клеток и их контакт с белками межклеточного матрикса: ламинином, фибронектином и коллагеном. Внутренняя организация клеток меняется и они приспосабливаются к перемещению. Включается синтез ряда гидролитических ферментов: коллагеназ, катепсина В и плазмина, которые разрушают белки межклеточного матрикса и базальной мембраны и позволяют опухолевым клеткам активно проникать в кровеносные сосуды и тканевые структуры.

Мощная протеаза катепсин В в трансформированных клетках располагается не в лизосомах, как во всех нормальных клетках, а в плазматической мембране и помогает этим трансформированным клеткам покинуть родительскую ткань. Существенную роль в малигнизации клеток и их метастазировании играет семейство металлопротеиназ, отдельные представители которого экспрессируются в разные периоды развития неоплазм и участвуют в деградации компонентов межклеточного матрикса.

К факторам, способствующим движению метастазирующих клеток по сосудистому руслу, относятся белковые миграционные факторы, тромбоциты и фрагменты межклеточного матрикса, которые, образуя надмолекулярные комплексы с клетками опухоли, обеспечивают транспорт и прикрепление к базальной мембране в органах-мишенях. Однако лишь одна из 10 000 метастазирующих клеток достигает места новой локализации, большинство разрушается в кровотоке макрофагами и природными клетками-киллерами, или NK‑клетками (natural killer-cells).

Для большинства опухолей характерна определенная тропность процесса: метастазы появляются не в любых, а в «излюбленных» данной формой местах. Так, рак предстательной железы, как правило, дает метастазы в кости, рак молочной железы и легкого – в мозг, а рак прямой кишки– в печень. Выбор органа-мишени обусловлен специфическим взаимодействием углеводных компонентов плазматической мембраны опухолевой клетки со структурами олиго- и полисахаридов, находящимися на поверхности эндотелиальных клеток. Однако взаимодействия между углеводами слабы, и клетка окончательно прикрепляется к стенке сосуда за счет связей, образованных интегринами.

ИЗМЕНЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Опухоль, развивающаяся в организме человека, оказывает постоянное и по мере прогрессирования все более усиливающееся воздействие на обмен веществ, вызывая в итоге нарушения гомеостаза, не совместимые с жизнью.

На относительно ранних этапах опухолевого роста происходит, как считают некоторые авторы, анемизация организма, т.е. недостаточное снабжение тканей кислородом. Этим объясняется повышенный расход глюкозы, а как следствие этого – стимуляция фосфоролиза гликогена в печени, увеличение глюконеогенеза, мобилизация триацилглицеринов (TAG) и образование кетоновых тел. Повышение концентрации липидов в крови ухудшает вязкостные свойства крови и еще больше увеличивает дефицит кислорода. В организме больного развивается также дефицит витаминов, в частности С и Е, являющихся антиоксидантами и снижающими явления перекисного окисления липидов (ПОЛ). Рост опухоли сопровождается увеличением содержания продуктов ПОЛ и повреждением структуры мембран.

Развитие рака и возникающие при этом гипоксия и самоподкисление опухоли изменяют функционирование эндокринной системы: способствуют возникновению резистентности к инсулину и реактивной гиперинсулинемии, гиперпродукции АКТТ, пролактина, тиреотропина и глюкокортикоидов. Последние, стимулируя глюконеогенез из тканевых белков, неблагоприятно воздействуют на клетки иммунной системы, вызывая их деструкцию по механизму апоптоза, что приводит к стойкой иммуносупрессии. В период максимального роста опухоли в тимоцитах и Т-лимфоцитах селезенки ингибируется синтез ДНК на уровне синтеза предшественников – дезок-сирибонуклеозидтрифосфатов.

В центре неоплазмы часто возникают участки некроза, продукты которого всасываются в кровь и разносятся по организму, вызывая повышение температуры тела и другие проявления общей интоксикации.

ФАКТОРЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Около 80% случаев рака у людей являются результатом воздействия факторов окружающей среды, под которыми понимают стиль жизни (курение, производственные контакты с канцерогенами), пищевые продукты (зерновые, зараженные плесенью Aspergillus flavus, пищевые добавки, содержащие нитриты и вторичные амины), заболевания, увеличивающие риск развития опухолей: так, цирроз печени в ряде случаев ведет к развитию гепатоцеллюлярной карциномы, а язвенный колит – аденокарциномы толстой кишки и т.д. Склонность к опухолеобразованию может стимулироваться возрастом и наследственными изменениями генома. Например, предрасположенность к ретинобластоме или множественному полипозу толстой кишки наследуется как аутосомио-доминантный признак, а нестабильность хромосомной ДНК – как аутосомно-рецессивный.

Физические, химические и биологические воздействия, вызывающие трансформацию клеток, называют канцерогенными воздействиями. К ним относят:

• рентгеновские, γ иУФ-лучи, которые оказывают как прямой повреждающий эффект на структуру ДНК за счет появления разрывов в нитях и нарушений в структуре азотистых оснований» так и непрямой, вызванный действием на макромолекулы свободнорадикальных форм кислорода, образующихся в тканях под воздействием облучения;

• химические вещества: полициклические ароматические углеводороды [бензо(а) пирен, диметилбензантрацен и др.}, ароматические амины и аминоазосоединения (2‑нафтиламин, 2‑ацетиламинофлуорен), нитрозамины и амиды, афлотоксины, некоторые лекарственные препараты, являющиеся алкилирующими или ацилирующими агентами: циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол и др. Большинство из указанных соединений сами по себе не являются канцерогенами, но превращаются в них, подвергаясь в печени воздействию ферментов универсальной системы детоксикации ксенобиотиков (рис. 3.3). Образуются эпоксиды, свободные радикалы, ионы карбония или катионы, активные электрофильные группы которых взаимодействуют с нуклеофильными центрами в молекулах ДНК, РНК или белков, нарушают функционирование генетического материала и вызывают возникновение неоплазм;

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов книги