92753 (590099), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

1.2.2. Клеточное звено иммунитета при сифилисе

Известно, что повышение продукции ИЛ 1 клетками моноцитарного ряда развивается в ответ на их стимуляцию антигенами микроорганизмов и является пусковым фактором активации иммунной системы организма. В отдельных работах было показано, что по мере развития иммунного ответа при сифилисе выработка ИЛ 1 подавляется метаболитами арахидоновой кислоты по механизму обратной связи (Tomai M.A., Fitzegald T.J., 1991). Кроме того, подавление выработки ИЛ 1 может осуществляться многими цитокинами (Paul W.E., 1984). Экспериментально было установлено, что введение бледных трепонем в организм кролика вызывает развитие повышенной продукции ИЛ 1 в течение 24 часов, затем уровень синтеза монокина начинает подавляться вырабатывающимися простогландинами (Fitzgerald T.J. et al., 1991). Но у пациентов с различными формами раннего приобретённого сифилиса не обнаружено повышение продукции ИЛ 1 (Соколовский Е.В. и соавт., 1996). Это можно объяснить тем, что запуск иммунного ответа, начинающийся у больных ещё в инкубационном периоде и сопровождающийся повышением продукции ИЛ 1, уже произошел, и к моменту манифестации клинических проявлений продукция ИЛ 1 снизилась до нормальных значений. Достоверное повышение уровня продукции ИЛ 1 было выявлено у пациентов с серорезистентностью (Соколовский Е.В. и соавт., 1996). Стимулирующим фактором синтеза ИЛ 1 может являться персистирующая в организме бледная трепонема. О персистенции возбудителя в организме свидетельствует выработка специфических Ig M (Paul W.E., 1984) и Ig G. Остаётся неясным, почему при серорезистентности не происходит снижение синтеза ИЛ 1 клетками моноцитарного ряда по механизму обратной связи. Предполагается, что отсутствие подавления синтеза ИЛ 1 обусловлено нарушением регуляции функционирующих макро-фагов, что может быть спровоцировано самой бледной трпонемой, которая в результате длительной персистенции приобретает новые свойства. Нельзя ис-ключать и возможность наличия генетического дефекта макрофагов. У больных сифилисом была показана корреляция между определёнными генетическими маркёрами и различным течением инфекции (Ким Э.Г., 1992). При исследованиях иммуногенетических маркёров было установлено, что лица с локусами HLA-антигенов А1, В7, В8 имеют гораздо больший риск заразиться сифилисом, чем лица с локусом В17, которые инфицируются почти в 4 раза реже (Капкаев Р.А. и соавт., 1989). Следует также учитывать, что помимо макрофагов вырабатывать ИЛ 1 могут и В-лимфоциты (Кетлинский С.А. и соавт., 1992). Активация макро-фагов при серорезистентности не сопровождается повышением уровня неоп-терина ^*(Hubert C., 1984; Wachter H. et al., 1989), что отличается от состояния активации моноцитов при манифестных формах сифилиса. В сочетании с менее выраженным, по сравнению с манифестными формами, повышением в крови бе-та-2-микроглобулина^**, это говорит не только о более низком уровне активации иммунокомпетентных клеток, но и об изменении антигенпрезентирующей функ-ции макрофагов.

По данным отдельных авторов при серорезистентности и вторичном свежем сифилисе наблюдается повышение продукции ИЛ 2 (Соколовский Е.В. и соавт., 1996). В других исследованиях было установлено, что самый высокий уровень ИЛ 2 наблюдается при раннем и позднем скрытом сифилисе (Podwinska J. et al., 1995). Повышение уровня ИЛ 2 происходит на фоне увеличенного количества ИЛ 1 и повышенного относительного содержания Т-лф. Последнее может быть связано с действием ИЛ 2, как росткового фактора Т-лф. ИЛ 2, действуя на активированные липополисахаридами бледной трепонемы макрофаги, может вызвать стимуляцию представления ими антигенов. Бледная трепонема, увеличивая цитотоксическую активность, выступает в роли макрофагактивирующего фактора (Tomai M.A. et al., 1989). За счет действия ИЛ 2 на пролиферацию В-лф, развивается увеличение относительного содержания В-лф и увеличение продукции ими специфических Ig G при серорезистентности. Однако следует заметить, что ИЛ 2 активирует только те В-лимфоциты, которые предварительно имели специфическую стимуляцию (Кетлинский С.А. и соавт., 1992).

Как показали исследования, клеточный иммунитет при сифилитической инфекции развивается значительно быстрее, чем гуморальный, и имеет первостепенную роль в иммунологической перестройке организма (Антоньев А.А. и соавт., 1977; Резникова Л.С. и соавт., 1980; Федотов В.П. и соавт., 1981; Мануйлова Л.А. и соавт., 1983; Шапошников О.К., 1991; Родионов А.Н., 1997). Как известно, реакции клеточного иммунитета формируются за счет двух субпопуляций Т-лф (антигенреактивных и эффекторных) и протекают в условиях организма стадийно. Выраженность стадий отражается в кожных тестах ГЗТ. Результаты этих тестов при сифилисе следует рассматривать как показатель угнетения первичного иммунологического ответа вследствие определённых функциональных нарушений активности Т-лф, особенно их резервных возможностей в иммунологических реакциях. Причем при поздних формах сифилиса угнетение данной реакции наиболее выражено. Абсолютная анергия кожи отмечалась у больных сифилисом с патологическими изменениями в ликворе, пустулёзными элементами, широкими кондиломами, алопецией и лейкодермой (Федотов В.П. и соавт., 1981; Мануйлова Л.А. и соавт., 1983). Отчётливо выявлялось дальнейшее угнетение иммунных реакций клеток и снижение возможности их адекватного ответа на антигенное раздражение у больных с длительным инфекционным процессом и продолжительным воздействием на организм продуктов жизнедеятельности бледной трепонемы. Можно предположить и отрицательное влияние при этом аутоиммунных процессов, развивающихся в очагах инфекции вследствие денатурации белков и превращения их в аутоантигены (Федотов В.П. и соавт., 1981).

Выявлено неблагоприятное влияние сифилитической инфекции на количественное содержание Т-клеток, резкое снижение числа которых наблюдается уже на ранних этапах заболевания, особенно у ослабленных больных и при наличие осложнений (Мануйлова Л.А. и соавт., 1983; Главинская Т.А. и соавт., 1987; Соколовский Е.В. и соавт., 1996; N`Gom P.T. et al., 1997). В тоже время при первичном и вторичном свежем сифилисе наблюдается увеличение количества О- и D-клеток, нарушение процессов их пролиферации и дифференцировки (Главинская Т.А. и соавт., 1987). Наиболее низкое содержание Т-лф наблюдается при вторичном свежем сифилисе (Цераиди Н.Ф., 1987; Иванов О.Л. и соавт., 1998). Снижение числа Т-клеток и их функции сопровождается недостаточными титрами специфических реагинов в RW, что можно расценивать как вторичную супрессию В-клеток. При дальнейшем развитии инфекции абсолютное количество Т-лф увеличивается. Достоверное повышение данного показателя было выявлено у больных скрытым сифилисом с длительностью болезни больше года (Соколовский Е.В. и соавт., 1996; Иванов О.Л. и соавт., 1998). В других исследованиях было отмечено снижение количества Т-клеток, особенно при раннем скрытом сифилисе в сочетании с сопутствующими заболеваниями (Нестеренко Г.Б., Захаров В.К., 1983). В отношении субпопуляций Т-лф были получены следующие данные: количество Т-хелперов снижается на ранних стадиях сифилиса, особенно при первичном серопозитивном и вторичном свежем сифилисе, количество Т-супрессоров недостоверно снижено при первичном серопозитивном, вторичном свежем, рецидивном и раннем скрытом сифилисе (Родионов А.Н., 1997; Иванов О.Л. и соавт., 1998). У больных первичным серопозитивным, вторичном свежем сифилисе отмечается снижение иммунорегуляторного индекса (Т-х / Т-с) (Цераиди Н.Ф., 1987; Иванов О.Л. и соавт., 1998), а при вторичном рецидивном и раннем скрытом сифилисе он не отличается от нормы (Иванов О.Л. и соавт., 1998).

Тенденция к увеличению количества Т-лф в сыворотке крови наблюдается по мере нарастания патологических изменений в ликворе (Зорин П.М., Кондратенко Л.А., 1979). При этом первичный клеточный ответ угнетен. Т-лимфоцитоз объясняется компенсаторными реакциями иммунной системы при нарушении гематоэнцефалического барьера и дополнительным антигенным воздействием на нервные центры, способствующим продукции Т-лф и выбросу их в кровь. Подобное следует расценивать как доброкачественный защитный ответ иммунокомпетентных органов на дальнейшее распространение инфекции в организме.

В то же время по мере нарастания патологических изменений в ликворе количество В-лф имеет тенденцию к снижению (Бурдак В.Н. и соавт., 1989). Эти различия в характере иммунных сдвигов у больных ранними формами сифилиса авторы объясняют либо компенсаторными реакциями организма с целью снижения титра антител, либо, что вероятнее всего, развитием иммунодепрессии В-звена для сдерживания развивающихся аутоиммунных процессов.

Как показали исследования, РБТЛ и РТМЛ более выражены на ранних этапах заболевания. При вторичном рецидивном и латентном сифилисе их интенсивность снижается причем параллельно с уменьшением титров специфических реагинов (Мануйлова Л.А. и соавт., 1983; Sandhofer M., Fritz J., 1976). Уже в первичной серонегативной стадии сифилиса в увеличенном лимфатическом узле содержались лимфоциты, обладающие узкой антигенспецифичностью к трепонемам, в то время как в перифирической крови у этих больных комитированных Т-лф было еще мало (Долгов А.Д., 1978; Barret L.K. et al., 1996). РБТЛ на ФГА у больных скрытым сифилисом снижена, а РБТЛ с трепонемным и кардиолипиновыми антигенами повышена. Причем при использовании трепонемного антигена активность Т-лф более выражена, т.е. антигены с разной специфичностью вызывают у Т-лф различную по интенсивности реакцию, указывающую на неодинаковый иммунный ответ на разные антигены, присущие бледной трепонеме (Нестеренко Г.Б., Захаров В.К., 1983).

Следует отметить, что в 1969 году Левене в плазме больных с вторичным сифилисом выявил присутствие фактора, который снижает способность нормальных лимфоцитов трансформироваться в бласты. В последующем было установлено наличие супрессорного фактора (мукополисахарид) в крови больных сифилисом людей, инфицированных бледной трепонемой экспериментальных животных и в жидкости из сифилитических орхитов кроликов. В результате проведенных исследований было выявлено, что патогенные трепонемы в отличие от непатогенных имеют на своей поверхности мукополисахаридный слой, который закрывает доступ иммунокомпетентным клеткам к антигенным детерминантам их клеточной стенки (Попов В.Е., Дмитриев Г.А., 1983). Как оказалось, мукополисахариды, попадая из очагов поражения в кровь, оседают на поверхности лимфоцитов, и, закрывая их рецепторы, препятствуют процессу иммунологического распознавания, что ведет к снижению выраженности клеточного иммунного ответа.

Необходимо также упомянуть о реакции агломерации лейкоцитов. Данная реакция положительна уже в серонегативной стадии сифилиса, в то время как КСР еще отрицательны (Антоньев А.А. и соавт., 1977; Резникова Л.С. и соавт., 1980). Аналогичные результаты получены и при экспериментальном сифилисе (Родин Ю.А., Звягницева Л.Е., 1978). Интенсивность РАЛ зависит от напряженности клеточного иммунитета, обусловленного специфической сенсибилизацией лейкоцитов к продуктам обмена бледной трепонемы. По мере развития сифилитического процесса наблюдается повышение процента агломерации лейкоцитов, достигающего максимума у больных вторичным рецидивным сифилисом. При третичном, латентном сифилисе, нейросифилисе напряженность клеточного иммунитета несколько ниже, но все же довольно высока (Антоньев А.А. и соавт., 1977; Резникова Л.С. и соавт., 1980).

Рассматривая состояние клеточного иммунитета при сифилисе, нельзя не упомянуть о феномене суперинфекции, когда реакция организма больных сифилисом на новое заражение зависит от периода болезни. Как показали исследования, наиболее точной характеристикой сущности взаимоотношений возбудителя сифилиса и организма при суперинфекции является тканевая ареактивность. В свете полученных данных об активации супрессии при ранних формах сифилиса можно объяснить характерные черты иммунной реакции и клинической картины болезни. Так, депрессию иммунного ответа, выявленную у больных с ранними формами сифилиса на примерах РБТЛ, РТМЛ, ЦЭЛ правильнее рассматривать не как отсутствие клонов антигенореактивных клеток вследствие их элиминации, а как стимуляцию супрессорных регуляторных механизмов. Помимо выявленных сывороточных факторов изменения количественного содержания иммунокомпетентных клеток, активация Т-супрессоров являются главными факторами в поддержании толерантности организма к возбудителю. Снижение иммунного ответа, выявляемое в РБТЛ, РТМЛ, ЦЭЛ, Е-розеткообразование, иммунорегуляторном коэффициенте сопровождается высоким уровнем индекса супрессии (Мануйлова Л.А., 1987; Цераиди Н.Ф., 1987; Соколовский Е.В. и соавт., 1996). Одним из возможных объяснений падения содержания Т-лф и индекса Т-х / Т-с в крови больных может быть присутствие ЦИК, блокирующих Fc-рецепторы на лимфоцитах с нарушением регуляции их функционирования (Цераиди Н.Ф., 1986). Показано, что больные сифилисом после появления первичного аффекта не реагируют сколько-нибудь заметным образом на новое заражение извне – состояние, характеризуемое как “шанкерный иммунитет” (Зорин П.М., Кондратенко Л.А., 1979; Цераиди Н.Ф., 1987). Однако, если рассматривать первичную сифилому как проявление ГЗТ (Родин Ю.А., Звягницева Л.Е., 1978; Зорин П.М., Кондратенко Л.А., 1979; Резникова Л.С. и соавт., 1980; Цераиди Н.Ф., 1987), помимо прямого ингибиторного влияния возбудителя на ткани, отсутствие иммунного ответа является следствием преимущественной активации супрессорных клеток, отвечающих за формирование ГЗТ in vivo. На это указывает то, что антигенспецифические Т-супрессоры содержат клетки памяти, которые обеспечивают глубокое подавление иммунного ответа при повторном контакте с антигеном. Наблюдаются так называемые конкурентные взаимоотношения между клеточным иммунным ответом, депрессия которого сопровождается отсутствием резистентности к интрацеллюлярным микроорганизмам, и гуморальным иммунитетом, активация которого уже при раннем сифилисе не обеспечивает все же уничтожение возбудителя (Цераиди Н.Ф., 1987; Соколовский Е.В. и соавт., 1996).

Патогенез последовательных шанкров при первичном сифилисе и гранулемы при третичном отражает функциональную активность мононуклеаров, участвующих в формировании ГЗТ (вследствие увеличения антигенреактивных клеток) и определяющих резистентность к инфекциям (вследствие активации макрофагов лимфоцитами и формирования эпителиоидных клеток), и поэтому не является показательным для отличия кожной анергии от явлений резистентности. Папулезные и розеолезные сифилиды, появляющиеся вследствие внедрения инфекции у больных вторичным сифилисом, являются отражением чувствительности организма к суперинфекции, что влечет за собой характерную клиническую симптоматику, обусловленную функционированием гуморального звена и действием механизмов ГНТ при депрессии клеточно-опосредованного иммунитета. При наличие резистентности происходит уничтожение возбудителя без гематогенной диссеминации инфекции, а на месте внедрения возбудителя отмечаются клинические проявления ГЗТ (Зорин П.М., Кондратенко Л.А., 1979; Цераиди Н.Ф., 1987).

Характеристики

Список файлов ВКР