1631210418-e8cac60d3aa5973a281a50e9eab438ff (558186), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Условие созданияустойчивой полой капсулы — нерастворимостькомплекса используемой пары полианион/поликатион.Диаметр получаемых капсул определяется размеромядер и может лежать в интервале от несколькихдесятков нанометров до десятка микрометров.Схема формирования капсулы методомпоследовательной адсорбции полиэлектролитовПолые оболочки помещают в растворкапсулируемого соединения при низком pH,при этом вещество проникает внутрькапсулы. Затем добавляют раствор щелочи,увеличивая pH, и оболочка сжимается, аматериал остается захваченным внутри.Разложение капсул из полипептидов поддействием проназы: капсулы до воздействияфермента (а), после выдержки в растворепроназы (б).Высвобождение закапсулированного флуоресцентного красителя воздействием лазерного излучения: капсула снаночастицами золота в составе оболочки, заполненная красителем, до (a), в процессе (б), после (в) облучениялазером.Следить за капсулами в организме, управлять их перемещением и накапливать доставляемое вещество внеобходимом месте удобно при помощи магнитного поля, для чего было предложено модифицироватьполиэлектролитные оболочки магнитными наночастицами.
Для биомедицинских целей лучше всего подходятнаночастицы магнетита, которые включали в стенки полиэлектролитных капсул как за счет электростатическойадсорбции, так и путем синтеза непосредственно на оболочке. При этом капсулы становятся чувствительнымик воздействию магнитного поля.Водная суспензия полиэлектролитных капсул, модифицированных наночастицами магнетита: до (а) и после (б)воздействия магнита• Липосомы — самопроизвольно образующиеся всмесях фосфолипидов с водой замкнутыепузырьки. Их стенка состоит из одного илинескольких бислоёв фосфолипидов (слоёвтолщиной в две молекулы), в которые могут бытьвстроены другие вещества.Уникальной особенностью липосом являетсявозможность доставки активных веществвнутрь клеток, с которыми онивзаимодействуют путем слияния илиэндоцитоза.
Модифицируя мембранулипосом молекулами, обеспечивающими«узнавание» клетки или органа-мишени,можно осуществлять направленнуютранспортировку активных веществ.ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЛИПОСОМ"Идеальная" конструкция липосомы для направленной доставки лекарственноговещества в клетку;1) Липид, к которому присоединен полимер для стерической защиты от РЭС(например, ПЭГ/PEG);2) "Молекулярный адрес" на полимерной ножке (например, антитела, RGDпептид );3) Лекарственное вещество (например, ДНК);Дополнительно:4) Липидные положительно заряженные частицы для компактизации ДНК;5) Мембранообразующие липиды (фосфатидилхолин);6) Липиды, дестабилизирующие мембрану (например, фосфатидилэтаноламин)7) липиды, стабилизирующие липосому – это холестерин.RGD пептид является важнейшим лигандом для интегринов – рецепторов,ответственных за клеточную адгезию, пролиферацию, выживаемость,миграцию и дифференцировку эндотелиоцитов.БНЗТИдея бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ)была впервые предложена еще в 1936 г. — спустя4 года после открытия нейтрона.
Суть ее в том,что раковые клетки, насыщенные стабильнымизотопом бора-10, облучают потоком тепловыхнейтронов. Ядро бора-10 способно оченьэффективно захватывать такой нейтрон, дажекогда он «пролетает» мимо на расстояниив десятки и сотни раз большем размера самогоядра. При поглощении нейтрона происходитобразование двух массивных частиц. Благодарябыстрому торможению продуктов распада бораоколо 80% энергии этой ядерной реакциивыделяется внутри раковой клетки, что приводитк ее необратимому разрушению. Поток нейтроновдолжен иметь достаточную плотность,а максимум их поглощения должен приходитьсяна глубину, где расположена опухоль.
Лучшевсего этим требованиям соответствуют такназываемые эпитепловые («промежуточные»)нейтроны с энергией от 0,5 эВ до 10 кэВ. Приэтом распределение по энергии должно бытьпредельно узким, чтобы вклад сопутствующихпотоков медленных и быстрых нейтронов, а такжегамма-лучей был минимальным.Актуально создание соединений адресной доставки бораНесмотря на достигнутый за последние годыогромный успех в лечении онкозаболеваний, онидо сих остаются одной из ведущих причин смертностив развитых странах, где растет продолжительностьжизни.
Многие злокачественные опухоли мозга,такие как глиобластомы, до сих пор считаютсянеизлечимыми: только в России от них ежегодноумирает около 4 тыс. человек. Идея облучатьопухолевые клетки, насыщенные изотопом бора-10,потоком нейтронов определенного энергетическогодиапазона родилась много десятилетий назад.Но несмотря на свою кажущуюся простоту, этаметодика «клеточного ядерного взрыва» оказаласьнастолько сложной в реализации, что в мире до сихпор нет ни одного специализированного комплексадля лечения рака с помощью бор-нейтронозахватнойтерапии. Благодаря работам НовосибирскогоИнститута ядерной физики СО РАН, где был созданкомпактный ускорительный источник нейтроновнового типа, у нашей страны есть все шансы статьмировым лидером в этой перспективной областитерапии наиболее агрессивных раковых опухолей,если биоорганики создадут системы адреснойдоставки бора.Липосомы — самопроизвольно образующиеся всмесях фосфолипидов с водой замкнутые пузырьки.
Ихстенка состоит из одного или нескольких бислоёвфосфолипидов (слоёв толщиной в две молекулы), вкоторые могут быть встроены другие вещества.Alberti D., et. al. ChemMedChem 2017, 12, 502Сывороточный альбумин как платформа для разработки агентов для тераностики злокачественных опухолейKouchakzadeh H. et.al . // Advances in Protein Chemistry and Structural BiologyNakamura H., et. al. Pure Appl. Chem.
2018, 90, 745;Kikuchi S., et. al. J. Controlled Release 2016, 237, 160Puzik M., et al. Frontiers in Immunology 2019, 10, 1540Сывороточный альбумин как платформа для разработки агентов для БНЗТКонъюгаты сывороточного альбумина с репортерными группами итерапевтическими молекуламиКонъюгаты лекарственных препаратов с белкомАльбумин стабилизирует наночастицыXie J, Wang J, Niu, G, et al. Human serum albumin coated iron oxide nanoparticles for efficient cell labeling. Chem Commun 2010; 46: 433.Chen Q., Liang C., Wang X., et al. An albumin-based theranostic nano-agent for dual-modal imaging guided photothermal therapy to inhibitlymphatic metastasis of cancer post surgery // Biomaterials.
2014. Vol. 35. No. 34. P. 9355–9362.«Троянские» пептидыТроянские пептиды (CPP — cell penetrating peptides) способны доставлять в клетки различные ковалентно пришитые гидрофильныемолекулы (ДНК, белки, лекарства) без нарушения целостности плазматической мембраны, что делает их перспективными объектамисовременной молекулярной медицины. Пенетратин (pAntp), 16-членный фрагмент гомеодоменного белка Антеннопедии из D.melanogaster является типичным и наиболее изученным представителем CPP. Однако, несмотря на колоссальное число работ, посвященныхpAntp, механизм его переноса через клеточную мембрану остается до конца не установленным.Доксорубицин (Dox) — раствор для инъекций (слева).
Справа — химическаяформула препарата. Внизу — принцип его действия.Dox известен с конца 60-х годов прошлого века и применяется при лечениисамых разных опухолей. Для pAntp с ковалентно пришитым доксорубициномбыло показано эффективное подавление опухолевого роста в мозге мышей.При этом pAntp обеспечивал доставку противоопухолевого антибиотикачерез гематоэнцефалический барьер.Дилатационнаякардиомиопатия,застойнаясердечнаянедостаточность, аритмия, общее нарушение самочувствия, аллергическиереакции — и это неполный список возможных последствий при егоприменении.Структура гибридной конструкции doxorubicin—DpAnt.
Пептид: RQIKIWFQNRRMKWKK (CPP — cellpenetrating peptides). Путь к решению проблемытоксичности доксорубицина.Kaur et al., 2006 изучали антипролиферативноесвойства тубулизина А и обнаружили, что он былболее активен, чем другие антимитотические агенты,такие как паклитаксел и винбластин, и был активен вотношении ксенотрансплантатных анализов противразличных линий раковых клеток. Кроме того,тубулизин А индуцировал апоптоз в раковых клетках,но не в нормальных клетках и показал значительныепотенциальные антиангиогенные свойства в анализахin vitro. Антимитотические свойства другихтубулизинов также были оценены, и в целом былоустановлено, что они выигрывали в сравнении сосвойствами антимитотических агентов, отличных оттубулизина (см, например, Balasubramanian et al.,2009; Steinmetz et al., 2004; Wipf et al., 2004).
По этимпричинам существует значительный интерес втубулизинам как противоопухолевым агентам (см.,например, Domling et al., 2005c; Hamel 2002).Тубулизины предотвращают сборку микротрубочектубулина в результате чего пораженные клеткиостанавливаются в G2/M фазе и подвергаютсяапоптозау (Khalil et al., 2006).Вопросы. Какими аминокислотными остаткамипредставлен тубулизин А?К какому аминокислотному остатку присоединенчерез лнкер остаток малеимида?Функциональная группа какого аминокислотногоостатка на антителе (Ab)реагирует смалеимиднымфрагментомпроизводноготубулизина?Привыборевкачественацеливающихмолекул моноклональных антител эффективностьчасто выше, чем при использовании болееестественных векторов, но опухоли имеют на этотслучай свой туз в рукаве.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
