Диссертация (1335888), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В послеоперационном периоде для пациентов сустановленнымиискусственнымиклапанамисердцанаиболееважнымжизнеугрожающим осложнением является развитие тромботических осложнений,которые развиваются за счет тромбообразования на поверхности исскуственногоклапана, при этом риск данных осложнений без проведения адекватнойантикоагулянтной терапии может достигать 22% в год [86].
Применение варфаринаснижает общую смертность больных фибрилляцией предсердий на 25% [81], снижаяриск инсульта и других тромбоэмболических осложнений на 67%. Применениеварфарина в клинической практике у пациентов с фибрилляцией предсердийпозволяет предотвратить до 40 тысяч инсультов в год, что может позволитьсэкономить до 600 млн долларов ежегодно [69].
В целом применение варфарина у32пациентов группы высокого риска тромботических осложнений может позволитьснизить риск тромботических осложнений на 75% [118], именно поэтому очень важнопроведение адекватной и эффективной антикоагулянтной терапии у пациентовгруппы риска – пациентов с фибрилляцией предсердий, протезированнымиклапанами сердца.Следует отметить, что при применении антикоагулянтной терапии вместе сснижениемрискатромботическихосложненийвозможноразвитиежизнеугрожающих геморрагических осложнений, что особенно часто встречаетсясреди пациентов группы низкого уровня контроля за МНО.
Частота большихкровотечений на фоне терапии варфарином может достигать 5,2% в год, средикоторых по разным данным от 0,07 до 0,7% могут быть фатальными. По данным за2003-2004 гг. в США препараты группы антикоагулянтов занимали первое местосредивсехпричинсмертельныхнежелательныхявлений[5].Малые(нежизнеугрожающие) кровотечения встречаются намного чаще - до 15% пациентов,получавших варфарин имели 1 эпизод кровотечения в год. [118]. Выделяютследующие факторы риска развития геморрагических осложнений на фоне терапииварфарином: низкая приверженность пациента к проводимой терапии (нарушениережима дозирования, нерегулярной контроль МНО, несоблюдение «варфариновой»диеты), пожилой возраст, пищевые и лекарственные взаимодействия, генетическидетерминированную чувствительность к варфарину.
Тактика ведения такихпациентов при повышении МНО и возникновении геморрагических осложнений, вследствии гипокоагуляции определяется степенью тяжести гипокоагуляции,наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивныхвмешательств [226, 227]. Рекомендована отмена антикоагулянтной терапии, введениефитоменадиона (витамина К1), введение концентрата протромбинового комплекса,рекомбинантного фактора VII и свежезамороженной плазмы. В РоссийскойФедерации из предлагаемой схемы возможно лишь прекращение проводимойтерапии варфарином и внутривенное введение свежезамороженной плазмы.Учитывая серьезность возможных осложнений на фоне терапии варфарином,возникающих несмотря на всю жесткость лабораторного контроля, большой опыт33применения варфарина, разработанных схем подбора частота кровотечений можетдостигать 26%, в том числе больших и фатальных до 4,2% [77].
Главным условиемпрофилактики кровотечений на фоне проводимой терапии варфарином служитэффективный и регулярный контроль за уровнем МНО. Проведенные клиническиеисследования показали, что оптимальное равновесие между эффективностьюпроводимой терапии и риском развития осложнений находится в 3-х диапазонахзначений МНО для различных групп пациентов: МНО = 2,0-3,0 (у пациентов сфибрилляцией предсердий); 2,5-3,5 (у пациентов с протезами клапанов сердца и/илимерцательная аритмия); и в диапазоне <2 у пациентов старше 70 лет [290, 291.].Установлено, что повышение уровня МНО выше 3.0 не дает дополнительногопреимущества с точки зрения профилактики тромбоэмболических осложнений, приэтом риск развития кровотечений возрастает более, чем в 2.5 раза. Рисквозникновения внутричерепных кровотечений при МНО = 3,5–4,0 повышается в 4,6раз, при повышении уровня МНО выше 4.0-6.0 риск – в 8,8 раз (у пациентов старше70 лет – в 19,3 раза) [77; 158]. Целевой уровень МНО часто находится за пределамицелевого МНО на этапе выписки пациентов из стационара – так, например, висследовании академика РАН Петрова В.И.
показано, что целевой уровень МНО (2.03.0) был достигнут только у 28% пациентов на госпитальном этапе, среднее числоизмерений МНО на госпитальном этапе составило 2.32, что по мнению авторапроисходит по причине неадекватных доз варфарина, а также недостаточноэффективного мониторинга МНО на госпитальном этапе [264; 265].Важным аспектом на пути к повышению безопасности и эффективностипроводимой терапии варфарином является обучение пациента, направленное наповышение информированности пациента о проводимой терапии и необходимостипостоянного контроля МНО, а также контроль уровня знаний пациентов, а такжеповышение мотивации к проводимой терапии. На пути решения данной проблемыстоит вопрос организации и распределения рабочего времени врача, а такжедоступности «экспресс»-контроля уровня МНО, в том числе с помощью приборовсамоконтроля МНО.
По данным, полученным в сравнительном исследовании: присравнении данных по качеству проводимой антикоагулянтной терапии при34наблюдении пациентов в условиях специализированного антикоагулянтного центра всравнении с пациентами общей сети получены следующие результаты: частотакровотечений у пациентов, проходивших лечение в условиях специализированногоотделения была значительно меньшей и составляла 8% vs 35% соответственно;частота тромбоэмболий у данной группы пациентов также была значительно ниже:3% vs 12% соответственно; кроме того у пациентов случаи обращения за экстренноймедицинской помощью и госпитализаций, связанные с осложнениями проводимойтерапии варфарином наблюдались в 4 и более раз реже [32].
На основанииполученных результатов можно сделать вывод о том, что тщательный контроль МНО,а также информированность пациента и возможность постоянного контакта слечащим врачом может существенно повысить эффективность и безопасностьпроводимой терапии варфарином.Огромную проблему, связанную с проводимой терапией варфарином составляетнепредсказуемость выраженности терапевтического эффекта при стандартномрежиме дозирования варфарина, что в свою очередь требует частого контроля МНО.Не смотря на простоту определения МНО, вопрос доступности мониторинга МНОстоит достаточно остро - на сегодняшний день не все лечебно-профилактическиеучреждения оснащены необходимым оборудованием, в связи с чем, часто результатыанализа известны только на следующий день, а в некоторых случаях и позже, чтонедопустимо на этапе подбора дозы варфарина [279]. Доза варфарина, у различныхпациентов, требуемая для достижения «целевого» уровня МНО может сильноварьировать в диапазоне 0.5-20 мг в сутки у различных пациентов.
Такая большаявариабельность дозы связана с такими индивидуальными особенностями пациентов,как возраст, пол, телосложение, сопутствующие патологии, рацион питания,совместно применяемые лекарственного препарата, генетически детерминированныеизменения фармакокинетики и фармакодинамики варфарина и др.
[283].Антикоагулянтный эффект кумариновых производных обусловлен воздействиемна VKORC1, который при участии -фактора НАД-Н является катализатором переходавитамина К1 эпоксида в витамин К1 гидрохинон витамин-К. К1 гидрохинон витаминК в свою очередь является ко-фактором фермента гамма-глутарил карбоксилазы,35отвечающего запосттрансляционное у-карбоксилирование глутамат-содержащихбелков из белков-предшественников [284]: витамин К-зависимых белков системы свертывания крови: факторов свертываниякрови II (тромбин, F2), VII (F7), IX (F9), X (F10); компонентов противосвертывающей системы - протеинов C (циркулирует в видепрофермента и активируется на эндотелии комплексом тромбин/тромбомодулин вактивную форму), S и Z. белков костного метаболизма (BGLAP), тканевого матрикса (MGP), апоптоза (GAS6).Послевсасыванияизжелудочно-кишечноготрактаантикоагулянты,производные кумарина связываются с белками плазмы крови на 98-99%, оставшаясячасть фракции, несвязанная с белками плазмы крови остается активной.
Связываниепроисходит при помощи кислого альфа1-гликопротеин, также обозначаемый влитературе как оросомукоид [284]. В организме кислый альфа1-гликопротеинпредставлен двумя изоформами: ORM1, с которым в большей степени связывается Sварфарин и S-аценокумарол и ORM2.Метаболизм стереоизомеров варфаринапроисходит за счет воздействия различных изоферментов [96]: активный изомерварфарина - S-варфарин подвергается метаболизму в основном за счет изоферментаCYP2C9. Его малоактивный изомер - R-варфарин, метаболизуется под действиемферментов 2 фазы биотрансформации (CYP3A4 и в меньшей степени - CYP1A1,CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 и CYP2C19).Наиболее изученными являются «медленные» аллельные варианты CYP2C9*2 иCYP2C9*3 гена CYP2C9 (аминокислотные замены Arg144Cys и Ile359Leu,соответственно), у пациентов, носителей данных аллельных вариантов наблюдаетсяболее низкая активность CYP2C9, что в результате чего скорость биотрансформациилекарственных средств существенно снижается и возрастает их концентрации вплазме крови [250].
Активность CYP2C9 у носителей аллельного варианта *2составляет 12 % от обычной, при этом у носителей *3 аллели ферментативнаяактивность снижена значительно в большей степени и составляет всего 5% отнормальной [250].36Впервые, в 2005 году итальянскими учеными проведено исследование, в которомпринимали участие 147 пациентов было показано, что на эффективность ибезопасность при терапии варфарином, кроме CYP2C9, влияет и VKORC1,кодирующий витамин-К-эпоксидредуктазный комплексу [37]. Так у пациентов, укоторых на фоне проводимой терапией варфарином возникали эпизоды чрезмернойгипокоагуляции в 93% случаев оказались носителями аллеля 1639A. Средипациентов, у которых не удавалось достичь целевых значений МНО при примененииварфарина в терапевтических дозах - в 86% были гомозиготными носителями аллеля1639G.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
