Диссертация (1335888), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Анализмедицинской документации одного из амбулаторных учреждений города Москвапоказал, что терапия варфарином назначена только 51% пациентов с постояннойформой фибрилляции предсердий, при этом целевые значения МНО былидостигнуты только у 8% пациентов [223]. Недостаточная частота назначенияадекватной антикоагулянтной терапии характерна и за пределами РоссийскойФедерации – так, по результатам опроса среди более, чем 1500 пациентов спостоянной формой фибрилляции предсердий, выписанных из стационаров Австрии– 43% пациентов, госпитализированных с фибрилляцией предсердий, не получалиадекватной антитромботической терапии, только 26% пациентов получали варфарин,31% - ацетилсалициловую кислоту [206]. В США у 78% пациентов, экстренногоспитализированных с диагнозом ишемический инсульт или транзиторнаяишемическая атака на фоне фибрилляции предсердий, не назначался варфарин,только у 40% пациентов терапия варфарином проводилась после выписки [54].
Крометого, среди группы пациентов высокого и очень высокого риска тромбоэмболическихосложнений только у 54% пациентов проводилась терапия антикоагулянтами, в томчисле варфарином.Полученныеданныесвидетельствуютонедостаточноэффективнойпрофилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов группы риска, что всвою очередь может привести к увеличению частоты ТЭО и как следствиеинвалидизации и потери трудоспособности в том числе и пациентов трудоспособноговозраста.
При этом риск данных осложнений у пациентов данной группы можетдостигать 35% [272]. Частота ишемических инсультов у пациентов с постояннойфибрилляцией предсердий может достигать 0.5% в год у молодых пациентов и до 12%в год у пожилых пациентов [272]. Среди наиболее вероятных причин столь низкого23% адекватной проводимой антикоагулянтной терапии служит страх врачей ипациентов перед возможным возникновением кровотечений на фоне терапииантикоагулянтами, а также сложность подбора дозы и необходимостью контроляМНО на фоне терапии варфарином [279].
Решением данной проблемы может статьактивное внедрение и широкое применение новых представителей данного классапрепаратов – ривароксабана, дабигатрана и апиксабана в клиническую практику.Удобство их применения связано с отсутствием необходимости титрования дозы –препаратыприменяютсянеобходимостивпостояннойсоблюденияантикоагулянтногодействия,поддерживающей«варфариновой»атакжедиеты,удобстводозе,отсутствиебыстроеприменения–развитиеотсутствиенеобходимости регулярных визитов поликлинику для контроля МНО.
Однако,некоторые преимущества новых препаратов данного класса одновременно могутбыть и их «слабыми» местами: короткий период полувыведения –потенциальноможет способствовать повышению риска тромботических осложнений принерегулярном приеме препаратов; не требуется регулярный контроль МНО –отсутствие разработанных маркеров эффективности проводимой терапии идостижения адекватного уровня антикоагулянтного эффекта, в связи с этимневозможность быстрой и точной оценки степени гипокоагуляции в чрезвычайныхситуациях, например при необходимости выполнения экстренного оперативноговмешательства, а также жизнеугрожающих кровотечениях. Кроме того, в условияхпримененияданныхлимитирующимпрепаратовфакторовтакженатерриториистановитсяРоссийскойвысокаяФедерациистоимостьданныхлекарственных препаратов против применения варфарина. В исследовании КолбинаА.С.
[241], выполненном в Санкт-Петербурге при моделировании стоимости леченияпациентов с ТЭЛА в течении 6 месяцев после эпизода тромбоза при примененииривароксабана, дабигатрана и варфарина получены следующие результаты: терапиядабигатраном была дешевле терапии варфарином и ривароксабаном на 7,76% и5,24%, соответственно, за счёт того, что при проведении терапия варфариномнаибольшие затраты были связаны с затратами системы ОМС на амбулаторном этапепо причине необходимости в регулярном контроле МНО. При этом у пациентов,24получавших терапию варфарином затраты на антикоагулянт были самыми низкими вгруппе [241].
Однако, в ходе данного исследования не учитывалась стоимостьлечения для пациента в условиях функционирования системы здравоохраненияРоссийской Федерации. Для пациента стоимость терапии наиболее частоопределяется ценой лекарственного препарата в аптечной сети. При сравненииданного параметра стоимость месяца терапии дабигатраном для пациента может бытьдо 30 раз выше стоимости терапии варфарином, что объясняется отсутствием нафармацевтическом рынке воспроизведенных («генерических») препаратов группыновых пероральных антикоагулянтов. По данной причине проблема безопасности иэффективности проводимой терапии варфаринов будет актуальна еще долгое время.Одной из мер, направленных на повышение эффективности и безопасноститерапииварфариномможетпослужитьпроведениефармакогенетическогомониторинга пациентов, которым планируется назначение варфарина.
Необходимопровести оценку эффективности внедрения фармакогенетического тестирования вусловиях стационара, оценить возможность его внедрения в рутинную клиническуюпрактику врача стационара, а также оценить влияние фармакогенетическоготестирования на отдаленные результаты терапии варфарином с точки зренияэффективности и безопасности у пациентов на территории РФ. В результатепроведенного исследования будет возможно оценить основные преимущества инедостатки применения современного клинико-фармакологического подхода кприменению НАК, а также оценить частоту кровотечений на фоне приема НАК иконтроль за антикоагулянтным эффектом у пациентов с постоянной формой ФП.1.2 Риск тромботических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердийНаиболее опасным осложнением у пациентов с ФП является развитиетромбоэмболических осложнений, до 70% которых поражает сосуды, отвечающие заадекватное кровоснабжение головного мозга, при этом частота данных эпизодовпочти в 10 раз превышает частоту других ТЭО, отчасти данный феномен может бытьобъяснён, за счет большей частоты бессимптомных ТЭО.
Также следует отметить,что у пациентов с ФП острый инфаркт миокарда может быть вызван локальнымокклюзионным тромбозом [5; 92]. Многочисленные исследования показали, что риск25развития ТЭО у пациентов с ФП, неклапанной этиологии в 5 раз превышает риск ТЭОу пациентов с синусовым ритмом, а при клапанной ФП в 17 раз [206]. До 20% всехишемических инсультов возникает по причине ТЭО на фоне фибрилляциипредсердий. [25].Первопричиной возникновения всех ТЭО при ФП является стаз крови сдальнейшим формированием тромбов в структурно измененном левом предсердииили желудочке.
Наиболее частой локализацией формирования тромбов, в видуанатомических и функциональных особенностей своего строения является ушколевого предсердия – полость, конусовидной формы с неровной внутреннейповерхностью, в результате чего происходит снижение скорости тока крови иформирование тромбов. По данным метаанализа 23 исследований источникомтромботических осложнений у пациентов с неклапанной ФП в 91% случаев былоушко левого предсердия. Кроме того, источником формирования тромбов и ТЭО упациентов с ФП может быть и левый желудочек (ЛЖ) [189]. Формирование тромбовпри ФП носит динамический характер – наибольшую опасность представляют толькосформировавшиеся тромбы, что связано с их высокой подвижностью, а,следовательно, высоким риском отрыва и окклюзии просвета сосудов. Необходимоотметить, что риск развития повторных ишемических инсультов у пациентов с ФПсоставляет по разным данным может достигать от 12 до 20% в течение первого годапосле перенесенной мозговой катастрофы [190; 132].
Данные о частоте развития ТЭО,в том числе ишемических инсультов основаны на клинических проявлениях, которыеочевидно не отражают реальную частоту «тихих» ТЭО, без четкой клиническойсимптоматики,выявляемыхтолькоподаннымпроведенныхклинико-инструментальных исследований. Накоплено большое количество сообщений овыявлении существенных изменений эндокарда левого предсердия с пациентов с ФП:эндокардиальный отек, утолщение эндокарда фиброзно-эластической тканью,появлением участков «оголения» эндокарда, что приводит к агрегации тромбоцитов.Несомненно, в процессе тромбообразования немаловажную роль играет нарушениесинтеза NO, в результате чего происходит эндотелиальная адгезия моноцитов итромбоцитов, что приводит к образованию тромбов [11].
Fu R. и соавторы [65]26доказали взаимосвязь повышения следующих биомаркеров и поврежденияэндотелия: фактор Виллебранда, тромбомодулина и Е-селектина.Необходимо отметить, что структурное ремоделирование предсердий при ФПтакже способствует развитию гиперкоагуляции, за счет замедленного тока крови ипатологическихизменениймиокарда[10].Немаловажнуюрольвгенезетромбообразования у пациентов с ФП играет активация локальной системытромбообразования – о чем свидетельствует повышение уровня D-димера итромбоглобулина, III и IV тромбоцитарного фактора, комплекса тромбин–антитромбин III выявляемых у пациентов с пароксизмом ФП, продолжительностьюболее 12 часов. Повышение маркеров гиперкоагуляции сохранялось в течение 7 днейпосле восстановления синусового ритма [79].
В исследовании RE-LY, в которомучаствовали 6216 пациентов с ФП, показана четкая корреляция уровня D-димера ириска внезапной сердечно-сосудистой смертности, в независимости от степени рискапо CHADS2. В исследовании ARISTOTLE, получены схожие результаты, доказанавзаимосвязь риска ТЭО с повышенным уровнем D-димера. При нарушенииравновесного состояния процессов образования фибрина/ фибринолиза нарушаетсядинамическое равновесие между свертывающей и противосвертывающей системамичто может приводить к тромбообразованию в сосудах и/или сердце [30]. В результатеповреждения сосудистой стенки происходит снижение тромборезистентных свойствэндотелия в результате контакта с кровью таких лигандов как коллаген, фибронектин,фактор Виллебранда, ламинин и тромбосподин, обладающих высокой аффинностьюк гликопротеиновым рецепторам IIb и IIIa. По этой причине взаимодействиеповрежденной сосудистой стенки с тромбоцитами ведет к их быстрой адгезии, ивысвобождению большого количества медиаторов: тромбина, тромбоксана А2,аденозиндифосфата, серотонина и адреналин.
В результате их соединения срецепторами тромбоцитов происходит агрегации адгезированных тромбоцитов,затем происходит дегрануляция тромбоцитов с последующим выделениемхемотаксинов, факторов свертывания крови и вазоконстрикторных веществ [78].Стабилизация и формирование тромба происходит под действием системыкоагуляции в зоне адгезии и агрегации тромбоцитов путем продукции фибриногена в27фибрин. Выявление маркеров фибринолиза у пациентов с ФП (повышениеконцентрации тканевого активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатораплазминогена и снижение уровнея плазмин-антиплазминового комплекса) следуетрасценивать как ответ на произошедшее протромботическое осложнение [11].Большая частота развития тромботических осложнений у пациентов сфибрилляцией предсердий несет в себе серьезные социальные и экономическиепоследствия, что послужило основанием для проведения большого количестваисследований, посвященных поиску факторов риска возникновения ТЭО и ихпрофилактики.
На основании полученных данных создаются шкалы стратификациириска развития ТЭО, определяющие тактику лечения и необходимость назначенияантитромботической терапии. По мнению экспертов европейского обществакардиологовразделениярисков,на«низкие»,«умеренные»и«высокие»недостаточно, поскольку данные термины не отражают истинный риск развития ТЭОу пациентов с ФП. Первая попытка разработки шкалы стратификации рискапредпринята в 1993 г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
