Диссертация (1335888), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Впервые в РФ выполнен анализ отдаленных результатов частоты развитиянежелательных явлений (миопатий) и их возможная взаимосвязь с носительствомполиморфных вариантов SLCO1B1 у пациентов, прошедших фармакогенетическиймониторинг в условиях центра персонализированной медицины. Проведена оценкаотдаленных результатов влияния носительства полиморфных вариантов SLCO1B1 наэффективность применения статинов (снижение уровня ЛПНП и общего холестеринадоцелевыхзначений)иуровнякомплаентностипациентов,прошедшихфармакогенетическое тестирование, а также анализ возможной взаимосвязиносительства полиморфных вариантов SLCO1B1 с исходным уровнем ЛПНП иобщего холестерина.Теоретическая и практическая значимость работы1.
Наука.Полученныеданныесвидетельствуютотом,чтовнедрениефармакогенетического тестирования позволяет повысить эффективность ибезопасность применения варфарина. Внедрение полученных результатов вповседневнуюклиническуюпрактикуврачейлечебно-профилактическихучреждений может снизить число нежелательных явлений на фоне проводимойфармакотерапии,повыситьприверженностьпациентовкпроводимойфармакотерапии.2. Практическое здравоохранение. Проведение фармакогенетического мониторингау пациентов, которым планируется назначением варфарина и статинов, внедренов практику врачей отделения персонализированной медицины ГБУЗ им. М.В.Давыдовского. Проведение фармакогенетического тестирования у пациентов,которым планируется назначение варфарина позволяет сократить срокигоспитализации пациентов, за счет сокращения времени, требуемого для подбораМНО.
Кроме того, проведение фармакогенетического тестирования позволяетповысить безопасность проводимой терапии с точки зрения отдаленных12результатов, а также повысить приверженность пациентов к проводимойфармакотерапии.3. Учебный процесс. Полученные теоретические и практические результатыисследования внедрены в лечебно-диагностическую работу ГКБ № 23 им. М.В.Давыдовского, учебно-педагогический процесс в ходе проведения семинаров илекций в рамках цикла «Клиническая фармакология» на кафедре клиническойфармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.Соответствие паспорту специальностиДиссертационноеисследованиеРумянцеваН.А.посвященовопросамповышения эффективности и безопасности применения варфарина и статинов, атакже прогнозированию действия варфарина и статинов соответствует формулеспециальности 14.03.06 –Фармакология, клиническая фармакология и областямисследований: п.
№ 4 - "Исследование взаимодействий между организмом илекарственными средствами, изучение их фармакодинамики, фармакокинетики иметаболизма.Установлениеэффективностьюсвязейлекарственныхмеждусредств.дозами,Экстраполяцияконцентрациямиифармакологическихпараметров c биологических моделей на человека", п. № 7 - "Исследованиефармакокинетики лекарственных средств у здоровых добровольцев и пациентов", п.№ 10 –"Разработка методологии и проведение терапевтического лекарственногомониторинга препаратов с учетом клинической эффективности и возможностипроявления нежелательного побочного действия лекарственных средств", п.
№ 14 –"Исследование нежелательного действия лекарственных средств, разработка методових профилактики и коррекции" и п. № 18 – "Разработка и оптимизация методовфармакотерапии и профилактике заболеваний у различных групп пациентов c учётомихиндивидуальныхособенностей,включаяисследованиеприверженностифармакотерапии (комплаентности)".Методология и методы диссертационного исследованияТеоретической базой диссертационного исследования послужили работыпредыдущих авторов, в которых показано влияние полиморфных вариантов13изофермента CYP2C9 и гена VKORC1 на выраженность антикоагулянтного эффектапри применении варфарина, а также полиморфизма гена SLCO1B1 на безопасность иэффективность применения статинов.
Однако, не в одном из исследований не былапроведена комплексная оценка эффективности внедрения данной методики с точкизрения отдаленных результатов лечения, а также после выписки пациента изстационара и на момент оказания медицинской помощи в условиях поликлиническихотделений. Перечисленные обстоятельства стали основной для последующегоизучения данной проблемы, a также оценке целесообразности применения ивнедрения указанных фармакогенетических тестов в перечень лабораторнодиагностических исследований лабораторий ЛПУМетодологическойфармакогенетическихкодирующихCYP2C9базой(ПЦРидляисследованияопределенияVKORC1,атакжеявляетсяаллельныхприменениевариантовSLCO1B1)игенов,лабораторно-диагностических методов (общий и биохимический анализ крови, ЭКГ, ЭХО-КГ), дляизучения роли генетического полиморфизма изофермента CYP2C9 и гена VKORC1 впрогнозировании антикоагулянтного эффекта при назначении варфарина, SLCO1B1для прогнозирования эффективности и безопасности применения статинов.Внедрение результатов работыРезультаты исследования используются в учебном процессе кафедрыклинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебногофакультета Первого МГМУ им.
Сеченова (Сеченовский Университет) для обучениястудентов лечебного факультета в рамках цикла «Клиническая фармакология»,ординаторов и аспирантов. Полученные теоретические и практические результатыисследования внедрены в лечебно-диагностическую работу ГКБ № 23 им. М.В.Давыдовского. Полученные результаты использованы в процессе написания 2методических пособий для студентов, ординаторов и врачей общей практики,посвященных проблемам персонализированной медицины.Основные положения, выносимые на защиту1.
Среди пациентов, жителей Москвы выявлена высокая частота встречаемостиносительства «медленных» аллельных вариантов CYP2C9 среди пациентов,14способных повышать чувствительность к варфарину выявлена у 41.1% пациентов,включенных в исследование. Носительство генотипа VKORC1 AA выявлено у 31.1%.2. Применение фармакогенетического тестирования – определение CYP2C9, VKORC1показано всем пациентам, которым планируется назначение варфарина т.к.существенно повышает безопасность и эффективность проводимой терапииварфарином, особенно на этапе подбора дозы варфарина.3.
Применение фармакогенетического подхода к дозированию варфарина можетсущественноповыситьбезопасностьпроводимойтерапиивдолгосрочнойперспективе.4. Выполнение фармакогенетического мониторинга – генотипирования по CYP2C9 иVKORC1 показано всем пациентам, которым планируется назначение варфарина сцелью снижения риска геморрагических осложнений, в связи с чем целесообразновключение данного исследования в перечень медицинских услуг в системе ОМС.5. Одной из главных проблем для внедрения фармакогенетического тестирования вклиническуюпрактикутестированиявявляетсялечебныхнизкаяучрежденияхдоступностьгородафармакогенетическогоМосквы,атакженизкаяинформированность практических врачей о возможности и показаниях к проведениюфармакогенетического тестирования.6.
В лечебно-профилактических учреждениях города Москвы выявлена низкаядоступность экспресс-определения МНО с помощью портативных приборовконтроля МНО, что в ряде случаев существенно затрудняет своевременнуюкоррекцию дозу варфарина.7. Применениефармакогенетическоготестированияповышаетприверженностьпациентов к проводимой терапии варфарином и статинами.8. Частота выявления носительства С аллели среди пациентов жителей города Москва вцелом оказалась схожа с остальной популяцией пациентов жителей РоссийскойФедерации – частота носительства генотипа аллельного гена SLCO1B1*5 - ТСсоставила 25.48%, СС – 5.4%.159.
Взаимосвязи между носительством различных генотипов SLCO1B1 и исходнымуровнем ЛПНП, общего холестерина, а также исходных значений КФК, АЛТ и АСТне выявлено.10. Носительство полиморфных вариантов SLCO1B1 не оказывает влияние наэффективность проводимой терапии статинами.11.Выявление пациентов, носителей генотипов ТС и СС гена SLCO1B1*5 привыполнении фармакогенетического тестирования позволяет выявить пациентов,которым требуется регулярно проводить контроль маркеров безопасности на фонепроводимой терапии статинами.Степень достоверности и апробация результатовВ ходе выполнения данной работы применялось высокотехнологичноелабораторное оборудование и современные методы обследования пациентов, врезультате чего получен значительный объем экспериментальных данных. Анализполученных данных проводился в соответствии с адекватными общепринятымиметодами и критериями статистической обработки, что позволяет сделать вывод овысокой степени достоверности полученных результатов исследования.
Методыисследования выбраны в соответствии с поставленными целями и задачами.Положения, выносимые на защиту, выводы и рекомендации основаны на результатахисследования, достоверность которых подтверждена актом проверки первичнойдокументации.Результаты, полученные в данной научной работе, были доложены на IIЕжегодной конференции «Вотчаловские Чтения» (г. Москва, 02.06.2016), XIНациональном конгрессе терапевтов (г. Москва, 23.11.2016),«Клиническаяфармакологиявразвитиеметодологииконференцииперсонализированноймедицины» (г.
Москва, 14.04.2017). Результаты работы были обсуждены на заседаниикафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)(протокол № 12 от 05.07.2017).16ПубликацииПо материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 6 врецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.Объем и структура диссертацииДиссертационная работа изложена на 156 стандартных страницах компьютерноготекста формата А4 и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методовисследования, результатов собственных наблюдений, заключения, выводов ипрактических рекомендаций.
Список литературы включает 80 отечественных и 217зарубежных научных работ. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.17ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Применение антикоагулянтов непрямого действия для профилактикитромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.Фибрилляция предсердий(ФП) – наджелудочковая тахиаритмия, для которойхарактерна быстрая, нерегулярная и хаотичная предсердная активность споследующим снижением механической функции предсердий. ФП – одна из наиболеераспространенных форм нарушения сердечного ритма, ее распространенность средивзрослого населения удваивается с каждым последующим десятилетием жизни:увеличивается с 0.5% в возрасте 50-59 лет до 9-15% среди пациентов старше 80 лет[146].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
