Диссертация (1174324), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Как правило, подобные препараты лучше переносятся пациентами ив меньшей степени проявляют миелотоксические эффекты [38]. Для некоторых изних возможен ежедневный прием [12].Таргетныенапример:препаратывызываюткардиотоксическоеспецифическиедействиехарактернопобочныедляреакции,трастузумаба(Герцептин™) [11], кожные поражения – для блокаторов EGFR [12], повышениеартериального давления и сосудистые нарушения – для ингибиторов ангиогенеза[38]. Многие биотехнологические препараты могут вызывать лихорадку,гриппоподобныйсиндром,обострениеаутоиммунныхзаболеваний[58].Миелосупрессия обычно развивается при комбинации таргетных и классическиххимиотерапевтических препаратов в рамках одной схемы химиотерапии [38].В некоторые схемы полихимиотерапии с целью снижения токсичностипротивоопухолевыхпрепаратоввключаютлекарственныесредства,необладающие противоопухолевой активностью, но уменьшающие побочныетоксические эффекты.
Типичным примером комбинации «цитотоксическийпрепарат + антидот» служит использование метотрексата совместно с фолинатомкальция (Лейкворин™) [38]. Антидот оказывает протективное действие нанормальные ткани, позволяя увеличивать дозу метотрексата [58].Существуютмодификаторовсхемыдействияхимиотерапиисдобавлениемпротивоопухолевыхбиохимическихпрепаратов,например,антиметаболитов. Примером комбинации «антиметаболит + модификатор егобиохимического действия» служит сочетание 5-фторурацила с фолинатом кальция27[38].
В такой комбинации возникает возможность снизить дозу фторурацила на 2530% [13].Резюмируявышесказанное,можновыделитьнесколькообщихзакономерностей развития токсических эффектов, которые должны быть учтеныпри планировании химиотерапии: Среди побочных эффектов преобладают токсические поражениябыстро обновляющихся (с высоким темпом пролиферации имитотической активности) тканей. С увеличением возраста пациента (особенно после 65 лет [62, 80, 103])падают регенеративные возможности тканей в целом и костного мозгав частности, что способствует развитию осложнений. Тяжесть общего состояния пациента и его истощение способствуютразвитию осложнений химиотерапии (пациенты с оценкой выше 2баллов по шкале ECOG требуют тщательно контроля и, возможно,коррекции терапии [58]). Наличие сопутствующих заболеваний и воспаления повышаетвероятность развития токсичности в отношении того или иногооргана/ткани. Различия в молекулярном механизме действия, специфичности кстадиямжизненногофармакодинамикициклаклеток,противоопухолевыхфармакокинетикипрепаратовисоздаютпредпосылки к более вероятному развитию тех или иных осложнений. Дозозависимостьэффектов:увеличениеразовых,курсовыхикумулятивных (накопленных пациентом за все время лечения) дозхимиопрепаратов повышает вероятность токсичности.Эффективностьхимиотерапевтическоголечениядлябольшинствапротивоопухолевых препаратов находится в экспоненциальной зависимости отинтенсивности дозы (количества действующего вещества на площадь поверхноститела за единицу времени).
Таким образом, «одним из основных принципов28химиотерапии выступает использование максимальной дозы в минимальныйпромежуток времени» [58].Приреализацииэтогопринципаврач-онкологсталкиваетсясдозолимитирующей токсичностью химиотерапии, которая не позволяет не толькоувеличивать, но и поддерживать интенсивность дозы противоопухолевыхпрепаратовнахимиопрепаратовцелевомуровне.Длядозолимитирующимибольшинстваявляютсягруппсовременныхмиелотоксичностьи,вчастности, токсическая нейтропения [39].Вопросам профилактики, контроля и преодоления дозолимитирующейтоксичности отводится большое внимание в работе современных онкологовхимиотерапевтов. Профилактика и коррекция осложнений противоопухолевоголечения получила название сопроводительной или поддерживающей терапии(supportive care).291.3.
Поддерживающая терапия. Профилактика и коррекциямиелотоксических осложнений химиотерапииСуммарный эффект химиотерапевтического лечения определяется балансоммежду противоопухолевой эффективностью и токсичностью терапии.С одной стороны, снижение доз химиопрепаратов и отсроченные курсыхимиотерапииприводяткзаметномуухудшениюрезультатовлеченияонкологического заболевания [72, 73, 74].С другой стороны, если пациенту приходится откладывать или прекращатьтерапию в связи с непереносимыми побочными эффектами или «(что наиболееважно в случае проведения паллиативного лечения) он получает выигрыш ввыживаемости ценой тяжелой токсичности, суммарная эффективность леченияпредставляется гораздо менее очевидной» [20].Из миелотоксических эффектов основное внимание сопроводительнойтерапии направлено на борьбу с анемией и нейтропенией, как наиболее часторазвивающихсяиодновременнодозолимитирующихосложненийпротивоопухолевой химиотерапии.
Традиционно для контроля миелосупрессиииспользуется подсчет содержания гемоглобина и различных клеточных популяцийв периферический крови.Общеклинический анализ крови, как правило, проводится перед каждымочередным курсом химиотерапии, в дальнейшем он может быть повторендостаточное количество раз для контроля за ожидаемыми или возникшимимиелотоксическими осложнениями.По гематологическим показателям (концентрация гемоглобина, гематокрит,количествл эритроцитов и ретикулоцитов, эритроцитарные индексы: MCV, MCH,MCHC) врач-онколог может определить тип и глубину анемии у пациента. Оценитьугнетение тромбоцитопоэза позволяют количество тромбоцитов, тромбокрит итромбоцитарные индексы, например, MPV.30Миелотоксические лейко- и нейтропении диагностируют по снижениюколичествасоответствующихклеток.Всегематологическиеанализаторыреализуют подсчет общего количества лейкоцитов, а также подсчитываютабсолютное количество и процентное содержание для их субпопуляций: кроменейтрофилов, являющихся самой многочисленной фракцией лейкоцитов, можетпроизводитьсяотдельныйпродвинутогоуровняподсчет(такколичестваназываемыелимфоцитов.«5-diffАнализаторыгеманализаторы»)могутдополнительно дифференцировать клетки, не отнесенные к нейтрофилам илилимфоцитам, выделяяиз них, как правило,малочисленные популяцииэозинофилов, базофилов, моноцитов.
[19]Длянейтропенииразличаютпроведениепервичнойивторичнойпрофилактики. Под первичной профилактикой подразумевают проведениепревентивных мероприятий, направленных на сокращение риска развитиянейтропенической инфекции у пациентов, впервые получающих данный режимхимиотерапевтического лечения. Вторичная профилактика –это «назначениемиелоцитокинов пациентам, у которых уже отмечалось развитие фебрильнойнейтропении(нейтропеническойинфекции)послепредшествующегоаналогичного цикла химиотерапии» [20].Назначение миелоцитокинов рекомендовано пациентам, получающимрадикальную противоопухолевую химиотерапию (в т.ч.
адъювантную). Как былопоказано выше, для данной категории больных соблюдение запланированнойинтенсивности терапии необходимо для максимальной вероятности излечения. Длябольных,получающихтерапиюсдругойцелью(продлениежизни,симптоматическая химиотерапия), для снижения риска развития фебрильнойнейтропении должен рассматриваться вопрос о возможности редукции дозцитостатиков или смене режима лечения на менее миелосупрессивный [25, 43].На сегодняшний день основным методом профилактики нейтропенииявляется назначение рекомбинантных миелоидных ростовых факторов —гранулоцитарногоколониестимулирующегофактора(Г-КСФ)или31гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ)[20, 52].Согласно рекомендациям по лечению и профилактике фебрильнойнейтропении NCCN, ASCO, EORTC необходимо использовать следующиеколониестимулирующиефакторы(КСФ):пэгфилграстим(филграстим,соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ),ленограстим (гликозилированный Г-КСФ).Использование Г-КСФ (филграстима) в качестве средства профилактикинейтропении включено в официальные клинические рекомендации МинистерстваЗдравоохранения РФ (http://cr.rosminzdrav.ru) для ограниченного количества схемхимиотерапевтического лечения злокачественных новообразований [26].ГМ-КСФ (саргомостим, молграмостим) для профилактики и леченияфебрильнойнейтропениииспользоватьнерекомендуется,таккакэтосопровождается более высокой частотой побочных эффектов [49, 121].Профилактикафебрильнойнейтропенииколониестимулирующимифакторами не может быть назначена одновременно с введениями химиопрепаратов– это приводит к супрессии костного мозга, и к тяжелым тромбоцитопениям вчастности.
Назначения Г-КСФ должны быть завершены за 48 часов до курсахимиотерапии и не могут быть начаты ранее 24 часов после окончания введенияцитостатиков [49].По накопленным результатам клинических исследований был проведенметаанализ, в котором были выявлены режимы химиотерапии, которые связаны свысоким риском развития выраженных лейко- и нейтропений. EORTC/ESMOпубликуют в своих рекомендациях списки схем химиотерапии с высоким рискомнейтропенических осложнений, при использовании которых пациентам показанапервичнаяпрофилактикагранулоцитарнымиколониестимулирующимифакторами.
Примерами таких схем лечения могут служить: DCF (Доцетаксел,Фторурацил, Цисплатин); GC (Гемцитабин, Карбоплатин); PG (Гемцитабин,32Цисплатин);TC(Карбоплатин,Паклитаксел);CHOP-14(циклофосфамид,доксорубицин, винкристин, преднизолон) и многие другие режимы [62, 80].СтоимостьсопроводительнойтерапииГ-КСФбылаоцененавфармакоэкономическом исследовании в рамках диссертации на соискание ученойстепени доктора медицинских наук А.В. Снегового, опубликованной в 2016 году,из расчета на пациента весом 70 кг, получавшим 4 курса химиотерапии спрофилактикой нейтропенией, затраты на препараты Г-КСФ составляли [46]: Липэгфилграстим – 197 044 руб.; Пэгфилграстим – 270 284 руб.; Филграстим (11 инъекций в курсе профилактики) – 182 646 руб.; Ленограстим (11 инъекций в курсе профилактики) – 628 164 руб.Для лечения постцитостатической анемии существует как традиционныйспособ коррекции в виде переливаний эритроцитарной массы, так и современный,основанный на использовании препаратов, стимулирующих эритропоэз.Согласно приказу Минздрава РФ № 363 от 25.11.2002 "Об утвержденииИнструкции по применению компонентов крови", гемотрансфузии при сниженииконцентрации гемоглобина менее 70‑80 г/л показаны в случае острых анемий, приодномоментном снижении гематокрита до 25 % и менее.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
