Автореферат (1173225)
Текст из файла
На правах рукописиЛЕМПЕРТ АСАФ РУДОЛЬФОВИЧСРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ГЕМОСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГОСОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ФИБРИН-МОНОМЕРА И ЕГО КОМПОЗИЦИЙ ПРИСИСТЕМНОМ И ЛОКАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)14.03.06 – ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ(медицинские науки)АВТОРЕФЕРАТДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЁНОЙ СТЕПЕНИКАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУКМосква – 2019Работавыполнена«НациональныйвмедицинскийФедеральномгосударственномисследовательскийцентрбюджетномгематологии»учрежденииМинистерстваздравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России).Научный руководитель:Доктор медицинских наук Белозерская Галина ГеннадьевнаНаучный консультант:Доктор медицинских наук, профессор Момот Андрей ПавловичОфициальные оппоненты:Медушева Елена Олеговна — доктор медицинских наук,Общество с ограниченной ответственностью «КОЛЕТЕКС», заместитель Генеральногодиректора по инновациям.Ройтман Евгений Витальевич — доктор биологических наук,Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования«РоссийскийнациональныйисследовательскиймедицинскийуниверситетимениН.
И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра онкологии,гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета, профессор кафедры.Ведущая организация:Федеральноегосударственноебюджетноеучреждение«Национальныймедицинскийисследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А. Н. Бакулева» Министерстваздравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» МинздраваРоссии).Защита состоится «___» ______________ 2020 года в 10.00 часов на заседании диссертационногосовета Д 208.041.01, созданного на базе ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МинздраваРоссии по адресу по адресу: 127473, г. Москва, ул.
Делегатская, д. 20 стр. 1.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. ЕвдокимоваМинздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru/Автореферат разослан «___» ______________2020 годаУченый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессорЛобанова Елена Георгиевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияЭффективность остановки кровотечения остается одной из важнейших проблем вразличныхобластяхмедикаментозноклиническойобусловленнымимедицины,посколькукоагулопатияминарастетфонечислопациентовдлительногосприёмаантикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных и других лекарственных средств. Сособой остротой проблема гемостаза стоит в хирургии паренхиматозных органов, что связано сособенностями их анатомического строения, увеличением частоты повреждений и количестваоперативных вмешательств на этих органах (Маслаков В.
В., 2012). У пострадавших с тяжёлымисочетанными травмами острая массивная кровопотеря обусловливает более половины всехлетальных исходов в первые сутки, даже при оказании медицинской помощи в условияхстационара (Khoshmohabat H. et al., 2016). Вероятность сохранения жизни и благоприятногоисхода лечения при ранениях и травмах напрямую зависит от сроков оказания медицинскойпомощи, в случае продолжающегося кровотечения — как можно более раннего и полноценногогемостаза, пусть даже временного (Жаворонок И. С., 2017).
В связи с этим, разработка ивнедрение новых средств гемостаза является одной из приоритетных задач, стоящих передмедицинской наукой. Целесообразность проведения данного исследования иллюстрируетсябольшим интересом к данной проблеме врачей разного профиля (гематологов, хирургов,акушеров-гинекологов, неврологов и др.), проявляющимся в многочисленных публикациях,посвященных проблеме острой кровопотери, возможностях и различных методик её коррекции.Все это свидетельствует как о крайней актуальности темы, так и об отсутствии единого мненияо путях её решения.
Отметим, что известные в настоящее время гемостатические препаратысистемного действия реализуют свои эффекты через усиление образования тромбина —ключевого фермента свёртывания крови, ответственного, по классическим представлениям, запревращение фибриногена плазмы крови в сгусток фибрина, но избыточное образованиетромбина может стать причиной нежелательных событий в виде тромботических осложнений(Kattula S.
et al., 2017). В связи с этим перспективным видится дальнейший поискгемостатическихсредств,отличительнойособенностьюкоторыхявляетсяотсутствиетромбогенного эффекта вне зоны кровотечения, что и обусловило важность проводимыхисследований.3Цель исследованияПровести экспериментальную оценку гемостатической активности нового отечественногосоединения на основе фибрин-мономера и его композиций при системном и локальномприменении.Задачи исследования1.Провести сравнительную оценку гемостатической активности соединения на основефибрин-мономера в условиях экспериментальной геморрагии на интактных кроликах привнутривенном введении в различных дозах.
Определить оптимальную дозу.2.Изучить гемостатическую активность соединения на основе фибрин-мономера вкомбинации с ε-аминокапроновой кислотой при их совместном внутривенном введении.3.Провести сравнительную оценку гемостатической активности соединения на основефибрин-мономера и препарата эптаког альфа активированный при внутривенном введении.4.Исследовать гемостатическую активность соединения на основе фибрин-мономера вусловиях экспериментальной геморрагии на кроликах с кровопотерей различной степенитяжести при внутривенном введении.5.Провести сравнительную оценку локальной гемостатической активности фибрин-мономера в форме порошка и губки при его аппликации на экспериментальную рану печеникролика.6.Провести исследование по оценке влияния фибрин-мономера в форме порошка на базовыепараметры коагулограммы.Научная новизна1.
Впервые проведена оценка гемостатической активности нового отечественногосоединения на основе фибрин-мономера в различных дозах в эксперименте на кроликах.Установлена однократная терапевтическая доза (250 мкг/кг).2. Одновременное введение соединения на основе фибрин-мономера с ε-аминокапроновойкислотой приводило к снижению гемостатической активности в отличие от применениясоединения на основе фибрин-мономера в виде монотерапии.3. В эксперименте на кроликах определена гемостатическая активность однократныхтерапевтических доз отечественного соединения на основе фибрин-мономера (250 мкг/кг) всравнении с препаратом эптаког альфа активированный (90 мкг/кг).4. Выявлена высокая системная гемостатическая активность соединения на основе фибринмономера в условиях экспериментальной кровопотери 5–7 % от ОЦК.45.
В условиях моделирования экспериментальных ран печени проведена оценка местнойгемостатической активности фибрин-мономера в различных комбинациях и лекарственныхформах.Практическая значимость1. Гемостатический эффект при внутривенном введении соединения на основе фибринмономера сопоставим с гемостатическим эффектом при применении препарата эптаког альфаактивированный, что предполагает дальнейшие доклинические и клинические испытания новогосоединения.2. Порошокфибрин-мономераможетбытьиспользовандляразработкиновыхгемостатических композиций локального применения, предназначенных для остановкипаренхиматозных кровотечений (Патент RU № 2618896, Патент RU № 2627855, Патент RU№ 2660582).Внедрение результатов исследованияРезультаты проведенных исследований внедрены в научно-исследовательскую работулаборатории патологии и фармакологии гемостаза ФГБУ «НМИЦ гематологии» МинздраваРоссии, а также включены в научно-исследовательскую деятельность ООО Фирма «Технологиястандарт».Положения, выносимые на защиту:1.
Внутривенное введение соединения на основе фибрин-мономера в дозе 250 мкг/кгинтактным кроликам усиливает гемостатическую активность по времени остановкикровотечения и объёму кровопотери в условиях экспериментальной геморрагии.2. Комбинированное системное применение соединения на основе фибрин-мономера в дозе250 мкг/кг и ε-аминокапроновой кислоты в дозе 0,75 мл/кг приводило к снижениюгемостатической активности в отличие от применения соединения на основе фибринмономера в виде монотерапии.3. Гемостатическая активность при системном применении соединения на основе фибринмономера в дозе 250 мкг/кг при дозированной травме печени в эксперименте достоверновыше по сравнению с применением препарата эптаког альфа активированный в дозе90 мкг/кг.4.
Внутривенное введение соединения на основе фибрин-мономера в дозе 250 мкг/кг вусловиях экспериментальной кровопотери 5,00–7,00 % от ОЦК приводило к увеличениюгемостатической активности по времени остановки кровотечения и объёму кровопотери вусловиях экспериментальной геморрагии.55. Локальная аппликация порошка фибрин-мономера и его комбинаций в формах порошкаи губки показала их высокую гемостатическую активность в условиях моделированияэкспериментальных ран печени.6.
При аппликации порошка фибрин-мономера на раневую поверхность кролика не быловыявленопатологическогосистемноговоздействиянапоказателисосудисто-тромбоцитарного гемостаза.Степень достоверностиСтепень достоверности проведенного диссертационного исследования подтвержденадостаточнымчисломнаблюдений,рациональнымформированиемгруппсравнения,соблюдением критериев включения/исключения из исследования. Использованные методыстатистической обработки соответствуют современным требованиям.
Научные выводы ипрактические рекомендации основаны на достоверных результатах, представленных в таблицах.Апробация результатов исследованияАпробация диссертации проведена на объединённом заседании проблемных комиссий«Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ;миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патологиякрасной крови; ИТП; порфирий), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургическойгематологии, анестезиологии и интенсивной терапии»; «Фундаментальные исследования вгематологии,биотехнология,трансплантологии,трансфузиологии:иммуногематология;биохимия;Гемопоэз,биофизика»имолекулярнаябиология,«Проблемыдонорства,производства и контроля качества компонентов и препаратов крови, разработки средстввоздействия на систему крови» (протокол № 6 от 28.11.2018).Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: международной научнопрактической конференции «Актуальные проблемы медицины в России и за рубежом»(Новосибирск, 2016); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новыхлекарств» (Ярославль 2018); XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»(Москва, 2018).ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах,рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и наукиРоссийской Федерации, получено 3 патента на изобретение.Личный вклад автораАвтор участвовал в разработке дизайна исследования, принимал участие в острыхэкспериментах на животных, выполнял лабораторные исследования, непосредственно проводил6систематизацию и обработку полученных результатов, участвовал в подготовке статей ипатентов к публикации.Объем и структура работыДиссертационная работа изложена на 124 страницах компьютерного текста.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
