Диссертация (1155386), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Тем не менее, ожидаемый47диоллактам 11а (схема 10) удалось получить с выходом 34% последлительного выдерживания исходного соединения 6b в присутствии 5кратного избытка окислителя и увеличения времени реакции (25оС, 48 ч).Схема 10Более жесткие условия окисления привели не только к лактамизации ипоследующему цис-дигидроксилированию, но и к появлению в реакционнойсмеси ряда побочных продуктов окисления. По данным ВЭЖХ-МС, кромецелевого лактамдиола 11а, например, было зафиксировано образованиететраоксопроизводного 11b с m/z 375 (выделить в чистом виде его неудалось), который, по-видимому, мог образоваться при последующемдеструктивном окислении диоллактама 11а с разрывом связи С4а-С10b.Реакционнаяспособностьаллиламинногофрагментав4-арилтетрагидропиридиновой части молекулы 6b в реакциях окислительногокросс-сочетания также оказалась не высокой.
Так, с ацетоном в изученныхусловиях (от 0 до 40оС) исходное спиросоединение 6b не дает ожидаемогопродукта C-C-сочетания типа 12, а по данным ВЭЖХ-МС при этомобразуется лишь лактам 9 (с выходом до 60%). Тем не менее в случае 1,1,1трифторацетона или 4-бромацетофенона из реакционной смеси выделены (свыходами15и8%,соответственно)4-(ацилметилен)замещенныеспиросоединения 12 и 13 (схема 11).48Схема 11Наличие одного синглетного сигнала протонов N-метильной группы вспектрах ЯМР 1H, выделенных соединений 12, 13 свидетельствует о том, чтопродуктывыделеныввидеодногогеометрическогоизомера.Ихэкзометиленовый фрагмент, по-видимому, имеет E-конфигурацию, чтокоррелируется со стерическими препятствиями, которые создаются Nметильной группой.Проведениеприсутствиианалогичной4-фторанилинареакцииилиокислениясоединения2-бром-4-нитроанилина6bвпривелокобразованию продуктов C-N-сочетания – 4-арилиминопроизводных 14 и 15,выделенных с выходами (22 и 11%, соответственно).Таким образом, на примере спиросочленённого пятициклическогосоединения6bдигидроксилированиявпервыепоказанаегопиперидеиновоговозможностьα-оксо-β,γ-фрагмента,атакжеокислительного кросс-сочетания с СН-кислотами и с анилинами.2.1.4.
Синтез четвертичных солей замещённых и аннелированныхпроизводных пиперидиния и тетрагидропиридинияСцельюактивностипроизводныхизученияхимическихчетвертичныхсолейпиперидинияипревращенийзамещённыхиитетрагидропиридиниябиологическойаннелированныхнамибылисинтезированы соли 16-21.49Замещённыепроизводные1-метилпиперидина2а,b,тетрагидропроизводных 2-метил-2-азафлуорена 3а и 2-метилизохинолина18а кватернизовали хлорацетонитрилом в полярном растворителе принагревании. Соответствующие четвертичные соли 16, 17 и 18b, с полученыпри этом с хорошими выходами виде белых порошков (схемы 12 – 14).Схема 12Схема 13Схема 14Бензопроизводные тетрагидро-2-азафлуоренов 3b, с трансформировалианалогичным образом в четвертичные соли 19а и 19b-f взаимодействием сразличными галоидными алкилами (схема 15).50Схема 15Спиросочленённые производные гидроизохинолинов 4 и 6b превращеныв соответствующие четвертичные соли 20 и 21 (схема 16).Схема 16512.1.5.
Перегруппировки cпиро-(N-метил-N-цианометил-1,2,3,4,5,6гексагидробензо[f]изохинолиний)-1,2'-(1'-оксо-1',2',3',4'тетрагидронафталин) хлорида (21а)На примере четвертичной соли 21а нами были изучены основныенаправления ее возможных перегруппировочных процессов под действиемоснований. Перегруппировки проводились при кипячении соли 21а вабсолютном диоксане в присутствии гидрида натрия. Реакции заканчивалисьчерез 3-5 часов (контроль ТСХ).
В реакционную массу добавляли равныйобъем воды для растворения галогенида натрия, органические веществаэкстрагировали диэтиловым эфиром. Выделенный кристаллизирующийсяостаток разделяли на хроматографической колонке с силикагелем (элюент –гексан–этилацетат, от 10:1 до 1:1). В результате были выделены четырепродукта реакции (схема 17). Два соединения (22, 23) имели одинаковыепики молекулярных ионов с m/z 368.Схема 17Детальное молекулярное строение изомеров 22 и 23 (выходы 19% и7%, соответственно) установлено на основании данных РСА (рисунок 6 и 7).52Рисунок 6.
Молекулярная структура соединения 22.Рисунок 7. Молекулярная структура соединения 23.Образование этих двух конечных региоизомерных структур можнопредставить, допустив промежуточное формирование из соли 21а поддействием оснований двух биполярных циклоаммонийных структур, в53которых отрицательный заряд локализован внутри пиперидеинового кольца –в его α-положении (форма D) или в его γ-положении (форма E, при миграциидвойной связи] (схема 18). В первом случае происходит (1,2)-сигматропныйсдвиг цианметильной группы с образованием соединения 22, а во втором –(1,4)-сигматропный сдвиг с миграцией двойной связи в положение С(4)-С(4а)и образованием его региоизомера 23.Схема 18Найденные измененияСтивенсувданномтипов перегруппировочных процессов послучае(вместоожидаемойрециклизациипиперидеинового цикла в азепиновый наблюдаются внутримолекулярныеэлектрофильные процессы перецианалкилирования), по-видимому, связаны сувеличениемжёсткостикаркасаисходноймолекулызасчётспиросочленения.В случае солей 21b-с продукты Стивенса типа 22 и 23 не удалосьвыделить из-за образования трудноразделяемой многокомпонентной смесипродуктов.
Кроме указанных соединений 22-23 в некоторых опытахнаблюдалсядовольнобольшойвыходспиро-3,4,5,6-тетрагидро-2H-бензо[h]хромен-2,2'-(1',2',3',4'-тетрагидронафталин-1'-она) 8.542.2. Изучение взаимодействия электрофильных алкинов с некоторымисинтезированными N-нуклеофилами, содержащими аллиламинныефрагментыБольшая часть полученных в первом разделе соединений использованаво втором и третьем разделах в качестве N-нуклеофилов для определенияосновных направлений их трансформаций в присутствии электрофильныхалкинов.2.2.1. Превращение тетрагидропроизводных пиридина и изохинолина,содержащих аллиламинные фрагменты, в присутствииацетиленкарбоновых эфиров2-Азабицикло [2.2.1]гептены 24а, b, содержащие N-бензилзамещённыететрагидропиридиновые фрагменты, которые включают аллиламинныйструктурный элемент с третичной аминной группировкой, взаимодействуютс активированными алкинами, образуя продукты с трансформациейазабицикла.
В случае использования АДКЭ (при соотношении реагентов 1:1)полученысвыходом69%и42%тетрагидропроизводныециклопентапиридина 25a, b – продукты перегруппировки шестичленногоазагетероцикла через промежуточный 1,3-цвиттер-ион (схема 19).55Схема 19Строение соединений 26а, b подтверждено данными ЯМР1H. Наосновании данных инверсных гетероядерных корелляций HC-HSQC и HCHMBC можно сделать вывод о наличии спин-спинового взаимодействия С7Н6, С6-Н7, C5-H7, C5-H7a, C6-H7a, C6-H4a с характерными константами дляциклопентенового сопряженного цикла.Проведение реакции азабициклогептена 24a с двухкратным избыткомприводит к формированию продукта трансформации исходного азабицикласразу с участием сразу двух молекул метилпропиолата – конечноепроизводное азоцина 26 образуется через промежуточный 1,5-цвиттер-ион(cхема 20).Схема 20В случае взаимодействия спиропроизводного тетрагидроизохинолина 6bсАДКЭнамнеудалосьзафиксироватьобразованиеожидаемого56производного азоцина F.
Вместо него были выделены только продуктырасщепленияпромежуточного1,3-цвиттер-иона–N-малеат27aипроизводное спирохромена 8 (cхема 21).Схема 21Подобное расщепление имеет место и при реакции двойного основанияМанниха 5b с АДКЭ или метилпропиолатом (выделены только N–винилированные монооснования Манниха 27a, b и также хромен 8) (cхема22).Схема 22Следует отметить, что полученные в этом разделе данные позатруднению расширения спирозамещённого пиперидеинового кольца втетрагидроизохинолине 6b до азоцинового (когда реакция должна протекатьчерез 1,3-цвиттер-ион) коррелируют с данными об отсутствии егоожидаемого расширения по Стивенсу до азепина при обработке основаниямихлорида N-(цианометил)производного 6b - четвертичной соли 21a (когдареакция происходит через образование 1,2-цвиттер-иона).572.2.2.
Реакции АДКЭ с четвертичными солями производныхизохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния, содержащими аллиламинныефрагменты, в присутствии основанийНами установлено, что хлорид 2-метил-2-цианометил-1-фенил-2,3дигидро-1Н-тетрагидроиндено[2,1-с]пиридиния 17 реагирует с АДКЭ вприсутствии оснований с образованием тетрагидроиндено[2,1-с]азонина 28а,выделенного с выходом 63% (cхема 23).Схема 23В спектре ЯМР 1Н производного инденоазонина 28а наблюдаютсятрехпротонный синглетный сигнал N-метильной группы (при 3.20 м. д.) ишестипротонный синглет двух СООМе групп при олефиновом фрагменте(3.72 м. д.).
В области 2.94 и 4.06 м. д. обнаруживаются два дублетныхсигнала от протонов 1-СН2-группы с одинаковой большой геминальнойКССВ (2J 16.9 Гц), что указывает на то, что атом азота находится вположении 2 гетероцикла. Наконец, интересно отметить, что метиновыйпротон Н-7 дает уширенный мультиплетный сигнал в слабом поле при 6.23–6.30 м. д. (в исходном соединении 3а аналогичный протон резонирует вобласти 6.78-6.86 м.
д.). Эти данные, в совокупности с наличием в массспектрах выделенных продуктов пиков молекулярных ионов [M]+ и даннымиИК спектров (см. эксп. часть) подтверждают строение производногоинденоазонина 28а.58Аналогичнопроисходитсинтез2-метил-4,5-диметоксикарбонил-3-фенил-14-(1-нафтил)-1,2,3,9-тетрагидробензо[g]индено[2,1-с]азонина 28b изчетвертичной соли 19а и АДКЭ (cхема 24).Схема 24Производное азонина 28b выделено с низким выходом (10%), чтосвязано с образованием многокомпонентной смеси продуктов реакции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
