Диссертация (1155386), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В основном при этом происходит реакция типа диенового синтеза,катализируемая основанием.Схема 33Реакция обычно протекает в интервале температур 20 – 90оС вприсутствии 1.5-экв. водной щёлочи на 1.0 экв. исходной соли. Считают, чтосначала происходит прототропный сдвиг в пропаргильном фрагменте собразованиемаллена[4+2]циклоприсоединениеА.сЗатемследуетформированиемвнутримолекулярноеаммонийныхсолей(дигидро)изоиндолиния 87 и 88. Последние могут также претерпеватьтрансформацию(черезрасщеплениеидегидрогалогенирование)впроизводные нафталина (типа 89). В некоторых случаях не исключаетсяобразование N-илидов, линейных продуктов перегруппировки Стивенса ирасщепления.В [80-84] эта реакция получила развитие на солях аммония 90, имеющихпри атоме азота по две пропаргильных группировки.
И в этих случаях такжеуспешнопротекалавнутримолекулярнаяциклизациясобразованиемизоиндолиниевых производных (и солей 91 и свободных оснований 92).29Схема 34В последующих экспериментальных работах было открыто новоенаправление перегруппировки-циклизации, катализируемой основанием,четвертичных солей 93, содержащих 4-гидроксибутинильный фрагмент,которая приводит к получению производных фурана 94, 95 [85-87]. Приналичии соседней аллильной группы циклизации до дигидрофуранапредшествует образование промежуточного илида А. А в случае присутствия3-арилпропиновой группы происходит циклоприсоединение (типа диеновогосинтезасобразованиемсолиизоиндолинияВ)споследующимрасщеплением соли и циклизацией до дигидрофурана.Схема 35301.5.
Реакции алкинов с алифатическими β-аминокетонами и γпиперидонамиβ-Аминокетоныпроявляютразнообразныехимическиесвойства,потенциал которых велик благодаря наличию в структуре этих соединенийнесколькихвысокореакционноспособныхгруппировокатомов:карбонильной и аминной групп и двух связывающих их активированныхметиленовых или метиновых фрагментов. Подобные соединения широкоиспользуются в частности для синтезов многих базовых гетероциклов, чтоосвещено в обзорных работах [88-91].Однако в этих публикациях полностью отсутствуют данные о реакцияхβ-аминокетонов с алкинами. Лишь в ранних обзорах [1-3, 92] приведеныпервые сведения о межмолекулярном взаимодействии α-аминокетонов сэлектронодефицитными алкинами, образовании промежуточных 1,3-цвиттерионных михаэлевских аддуктов и их последующей внутримолекулярнойнуклеофильной атаки карбанионными центрами карбонильного атомауглерода. При этом в случае алифатических α-аминокетонов [1-3] или амидовα-аминокислот [92, 93] образуются производные дигидропирролов ипирролов.орто-Формил- или орто-ацетилзамещённые анилины (формально βоксоенамины) реагируют с активированными алкинами с формированиемзамещённых хинолинов.При микроволновом облучении в закрытом реакторе (300 W, 20-100оС,5-30 мин.) раствора β-кето-α-енаминов 96 в ацетонитриле в присутствиидвухкратного избытка АДКЭ образуются с выходами от 32 до 97% (черезстадию А - [2+2]циклоприсоединения) 1-ацил-4-амино-1,3-диены 97 [94, 95].Их последующее выдерживание при 20оС с ацетатом аммония (илигидроксиламином) позволяет получить пиридины 98 (или их N-оксиды;выход 44-83%).31Схема 36В [9] впервые показано (на единичном примере) что третичный βаминокетон 99 реагирует с АДКЭ с образованием 1-метил-4-гидрокси-4фенилтетрагидропиридина10042%).(выходПриэтомпроисходитэлиминирование одной метильной группы от атома азота.Схема 37Подобное превращение демонстрирует значительную нуклеофильностьанионногоМихаэля.центрапромежуточногоПроведениевозможностьрастворителяэтойотщепленияреакциидейтеронаО-анионнымцвиттер-ионногоцентрааддуктав дейтерохлороформе показало(илицентромпротона)второгоотапротонногопромежуточногоциклоаммонийного цвиттер-иона А.
Авторы не обнаружили присутствие вреакционной смеси трихлорметана и предполагают, что N-деметилирующимагентом и акцептором отщепляющейся метильной группы может служитьисходныйамин99,образуячетвертичнуюсольтипа32Пиперидонысвторичнымβ-аминокетоннымфрагментом101присоединяют электрофильные алкины с образованием в случае АДКЭтранс-аддуктов А цвиттер-ионного типа, которые могут под влияниемсильно делокализующей СООМе-группы трансформироваться в цис-аддуктыB [96-98].Схема 38Оба аддукта способны отщеплять протон либо внутримолекулярно (отаммонийной NH-группы) либо от протонного растворителя (особенно отметанола), что приводит к обычным молекулярным енаминам (малеаты иакрилаты 102; пути а и а’).
Впервые строго доказана возможностьпротекания внутримолекулярной атаки карбанионным центром цвиттер-ионаB карбонильного атома углерода. Подобная нуклеофильная атака-циклизацияболее выгодна стерически для цис-аддукта B (чем для транс-аддукта вслучае реакции с АДКЭ; путь b). В результате при взаимодействиипиперидонов (только с Х = R = Ме и только с диметиловым эфиромацетилендикарбоновойкислоты)былиполученыподаннымРСАпроизводные 4-гидрокси-2,3-дегидрохинуклидина 103.
Их выход колебался взависимости от природы растворителя в пределах 58-86%. Однако,диэтиловыйэфирацетилендикарбоновойкислоты,равнокакидицианоацетилен в аналогичных условиях давали лишь обычные аддукты33Михаэля, а гексафторбутин-2 вовсе не реагировал с пиперидонами 102 [97,99].Анализ научной литературы, представленной в настоящем обзоре,свидетельствует,чтовпоследниедва-тридесятилетиявтонкоморганическом синтезе большое внимание стали уделять элекрофильнымсигматропнымперегруппировкам,вкоторыхN+(1)-C-(n)-цвиттер-ионыпромежуточныепринимают(например,участиеперегруппировкаСтивенса и ей подобные превращения). Подобные цвиттер-ионы могутвозникать из алкиламмонийных фрагментов различных четвертичных солейпод действием оснований в виде 1,2-цвиттер-ионов (N-метилидов) или врезультате присоединения по Михаэлю электродефицитных алкинов к азотуалкиламинного фрагмента (в виде 1,3-цвиттер-ионов).
В обоих случаяхприсутствиеалкиноввреакционнойсмесиприводиткбольшомуразнообразию возможных маршрутов реакций. При этом в случае третичныхаминов, особенно имеющих в качестве заместителя аллильную группировкуатомов интерес к их химии значительно возрастает благодаря возможностиперехода к промежуточным 1,4-цвиттер-ионам. Трансформациии подобныхцвиттер-ионов могут протекать с расщеплением C-N-связи, образованиемновой С-С-связи и удлинением линейной части исходной молекулы, а приналичии циклоаммонийного фрагмента и к процессам рециклизации срасширением исходного азагетероцикла сразу на два или три атома углерода.Втехслучаях,когдависходныхсоединенияхприсутствуютβ-аминокетонные фрагменты, возникает новый (практически очень малоизученный) путь их взаимодействий с электрофильными алкинами.Выявлениеновыхаллиламинныенаправленийилипревращенийβ-аминокетонныесоединений,фрагменты,вимеющихприсутствииактивированных алкинов и разработка на этой основе методов синтеза ранеетруднодоступныхсоединенийпредставляетсяактуальнойзадачейворганической химии и химии гетероциклов.В связи с этим целью настоящей диссертационной работы было:34синтезировать исходные соединения, имеющие аллиламинные или β-1)аминокетонные фрагменты, и изучить некоторые пути их реструктуризации ифункционализации;изучить основные направления взаимодействия синтезированных2)соединений, имеющих аллиламинные фрагменты (N-нуклеофилов), сэлектрофильными алкинами;изучить основные направления взаимодействия соединений, имеющих3)β-аминокетонныефрагменты(N-нуклеофилов),сэлектрофильнымиалкинами;изучить строение получаемых при этом новых азагетероциклических4)соединенийиспомощью[http://pharmaexpert.ru/passonline/]интернет-программыоценитьпотенциалPASS*виртуальнойбиологической активности некоторых из них.*Диссертант выражает благодарность создателям и владельцам этой программы за предоставлениедоступа к ней и получения результатов по вероятной биоактивности синтезированных в работевеществ352.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ2.1. Синтез исходных оснований Манниха и продуктов ихвнутримолекулярной циклизации, и их некоторые превращенияВ первом разделе приводятся данные по синтезу базовых исходныхсоединений, имеющих аллиламинные или β-аминокетонные фрагменты, иизучению некоторых путей их реструктуризации и функционализации.Полученные при этом соединения использованы затем (во втором и третьемразделах этой части диссертации) в качестве N-нуклеофилов для определенияосновных направлений их трансформаций в присутствии электрофильныхалкинов.2.1.1. Синтез бис(2-ароилэтил)метиламинов, 3-ароил-γ-пиперидолов ипроизводных тетрагидро-2-азафлуореновИсходные двойные основания Манниха - бис(2-ароилэтил)метиламины1а и 1b (схема 1) синтезированы мультикомпонентной конденсациейацетофенона или ацетилтиофена, формальдегида и метиламина в условияхреакции Манниха. Выбор этих (и других оснований Манниха, рассмотренныхниже) в качестве исходных веществ, содержащихβ-аминокетонныефрагменты, обоснован кроме того ещё и тем, что имеется обширнаялитературапопроявлениюимивэкспериментеразнообразнойбиологической активности.36Схема 1Эти аминокетоны затем действием водной щёлочи превращены всоответствующие 3-ароилзамещённые γ-пиперидолы 2а, b.
Подобные 3ароилпиперидоныобладаютразличнойбиоактивностью(антагонистыкокаина и ингибиторы белков-транспортёров допамина).При кипячении пиперидола 2а в HBr происходит внутримолекулярнаяэлектрофильная циклизация и дегидратация с образованием известноготетрагидроиндено[2,1-c]пиридина 3а.НовоеоснованиеМанниха1сполучаликонденсацией1-ацетилнафталина с формальдегидом и бензиламином (в соляной кислоте;кипячение2ч.).Кипячениедвойногооснования1св48%-нойбромистоводородной кислоте (8 ч) привело к не описанному ранее 9-(1нафтил)-2-бензил-1,2,3,9a-тетрагидробензо[f]-2-азафлуорен 3b.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
