Диссертация (1151325), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Такой комплекс может лежать в основе важнейшихбиологическихмеханизмов(таких,каксуперспирализацияДНК,конденсация хроматина и др.) и их адаптации под влияние внешней среды.Данные, полученные на основе компьютерных экспериментов помолекулярнойдинамикекомплексовДНКсжирнымикислотами,показавших большую стабильность комплексов ДНК с линолевой кислотой,предлагаетсяиспользоватьдляразработкиэлементов«комплексов-носителей» в транспорте генов с помощью липидных систем в целяхгенотерапии.
При этом более эффективно можно использоватьнепроизводную олеиновой кислоты – диолеилфосфатидилэтаноламин (ДОФЭ,DOPE), а соответствующее производное линолевой кислоты.Полученныерезультатысвидетельствуютобизмененияхпероксилипидного и биоэлементного состава в органах животных при14нестабильности геномной ДНК в результате действия мутагена как факторавнешней среды.Напримереиспользованииявляющихсявциклофосфамидатерапиивпервыелекарственныхалкилирующимипоказано,чтоприпрепаратов-канцеростатиков,соединениями,происходитуменьшениесодержания семи биоэлементов в органах после однократного введения вдозе 40 мг/кг. При лечении больных циклофосфамидом и для лучшейреабилитациионкологическихбольныхможетприменятьсяподдерживающая терапия препаратами данных химических элементов –железо, цинк, медь, марганец, молибден, кобальт, селен.При выборе лекарственных средств для лечения социально значимыхзаболеваний предпочтительнее отбирать те препараты, которые обладают,помимо прочего, антимутагенным эффектом.Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры биохимии ибиотехнологии ИФМиБ КФУ.Апробация результатов исследования.Основные результаты работы докладывались на конференциях,российских и международных симпозиумах: the 13th Symposium «BiomedicalScience & Technology» (Стамбул, Турция, 2007); International Symposium onGene Therapy (Стамбул, Турция, 2007); Международном симпозиуме Фондаим.
А. Гумбольдта «Наука и политика в XXI веке: новые импульсымеждународного сотрудничества» (Пенза, 2007); 11-й МеждународнойПущинской школе-конференции молодых ученых «Биология – наука XXI»(Пущино, 2007); Seminars of Chair of Genetics and Bioengineering, YeditepeUniversity (Стамбул, Турция, 2007, 2008); II Международной научнопрактической конференции «Постгеномная эра в биологии и проблемыбиотехнологии» (Казань, 2008); 12-й Международной Пущинской школеконференции молодых ученых (Пущино, 2008); XIV Всероссийской научно-15практической конференции с международным участием «Молодые ученые вмедицине»(Казань,2009);Internationalon-lineInternetConference«Fundamental Medicine: from Scalpel – to Genomics, Proteomics, Lipidomics»,devoted to 50th Anniversary of 1961 Nobel Prize for DNA double helix (Казань,2011); III Международной научно-практической конференции «Биоэлементы.Научные основы и опыт применения биоэлементов» (Оренбург, 2011); CellSymposium «Genetics and Chemistry Sharing a Language of Discovery»(Кембридж, США, 2012); IV Российском съезде биофизиков (НижнийНовгород, 2012); II Russian-French Symposium on Chemo- and Bioinofrmatics(Казань,2012);Международнойнаучнойинтернет-конференции«Биоинформатика и молекулярное моделирование» (Казань, 2012); IIIМеждународной научной онлайн-конференции «Актуальные проблемыбиохимии и бионанотехнологий» (Казань, 2012); III Международной научнопрактической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии,лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2012); the 38th FEBSCongress(Санкт-Петербург,2013);Международномсимпозиуме,посвященном 150-летию образования кафедры биохимии Казанскогоуниверситета «Биохимия ‒ основа наук о жизни» (Казань, 2013), IIIМеждународной научной интернет-конференции «Медицина в XXI веке:тенденции и перспективы» (Казань, 2014).Публикации.
По теме диссертации опубликованы 90 работ, в томчисле 13 статей в российских журналах, рекомендованных ВАК РФ кпубликации основных результатов научного исследования, 1 патент, 2 статьив коллективной монографии и 8 учебных и учебно-методических пособий.Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 262страницах машинописного текста и состоит из введения и четырех глав(обзорлитературы,материалыиметодыисследования,результатысобственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, списка16литературы, включающего 420 источников (из них 299 – зарубежных), иприложения. Работа содержит 37 таблиц и 50 рисунков.Работаподдержанагрантами:ЦНИЛКГМУ(2006‒2007);Университета Едитепе, Стамбул, Турция (2007‒2008); КФУ – МинобрнаукиРФ, тема № бюджет Ф11-02 (2011); КФУ – Минобрнауки РФ, тема № гос.рег.
021000026, № бюджет 12-26 (№ 13-64-ВП), НД02, ВД 0210 (2012–2013);РФФИ 12-03-97089-р_поволжье_а (2012–2014); НИР в рамках проектнойчасти государственного задания в сфере научной деятельности по Заданию№6.1139.2014/КFellowship(2014–2015);ИнститутамеждународнымперспективныхгрантомисследованийPostdoctoralМосковскогопедагогического государственного университета (2015).Темадиссертациисоответствуетприоритетномунаправлениюмодернизации и технологического развития РФ – «Науки о жизни» (УказПрезидента РФ от 21 мая 2006 г. № 843), а также перечню критическихтехнологий РФ – «Геномные и постгеномные технологии созданиялекарственных средств» (Указ Президента РФ от 7 июля 2011 г.
№ 899).172. ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ2.1. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ2.1.1. ЛИПИДОМИКА. НОВЫЕ ПОДХОДЫ К КЛАССИФИКАЦИИИ НОМЕНКЛАТУРЕ ЛИПИДОВВозможность существовaния ДНК-связaнных липидов былa впервыепоказaнa в 1959 г. в рaботе лауреaтa Нобелевской премии М. Уилкинса и егосотрудника Г. Зубaи по изучению нуклеогистоновых комплексов тимусателенка методом рентгеноструктурного aнaлизa (Шмырина, 2005; Wilkins,Zubay, 1959).На современном этапе целью липидомики является идентификациявсех липидов клетки (как прокариотической, так и эукариотической) иустановление их функций, хотя сделать это, по-видимому, будет непросто.Число липидных молекул (lipid molecular species) до настоящего времениоценивалось по разным источникам от 1000 до 3000 липидов и ихпроизводных.
По разрозненным данным ранее считали основными классамилипидов нейтральные липиды, такие как длинноцепочечные ацилглицериды,жирные кислоты, и их окисленные производные, сложные липиды, такие какфосфо-, сфинго- и гликолипиды, а также многие стероиды, стерины и ихпроизводные (Шмырина, 2005; Christie, 2003). В действительности же ихчисло может быть и значительно больше, поскольку определение точногочисла всех липидных молекул клеток представляется сложной задачей из-заэкстраординарного числа возможных комбинаций их основных классов согромным числом известных жирных кислот, этерифицирующих положения1, 2 и/или 3 глицерина (в моноацилглицеридах, диацилглицеридах илитриацилглицеридах).
Кроме того, в ацилглицерофосфатах жирнокислотныеостатки могут сочетаться в разных комбинациях с большим числомполярных групп (polar head grouppings), этерифицирующих фосфатныегруппы. Таким образом, все вышесказанное дает представление о том,почему сложно определить точное число молекул и их стереоизомеров даже18для определенного набора жирных кислот (и полярных групп) данноголипида (подобные рассуждения справедливы также для стероидов исфинголипидов). Систематические исследования липидного состава живыхклеток в рамках липидомных проектов, начатые в начале XXI века,производят революцию не только в липидологии (Dennis, 2009; Jimenez-Rojoet al., 2014; Lagarde et al., 2003), но и в биохимии и патофизиологии.
В чем жезаключается эта революция?Во-первых,измененыклассификациялипидов,ееописаниеиноменклатура. Международный комитет по классификации и номенклатурелипидов (International Committee for the Classification and Nomenclature ofLipids, ICCNL) совместно с Американским проектом «Липидные карты»(Lipid MAPS initiative: www.lipidmaps.org) выделил 8 категорий липидов:жирныекислоты(fattyacids),глицеролипиды(glycerolipids),глицерофосфолипиды (glycerolipids), сфинголипиды (sphingolipids), стероиды(sterol lipids, для них вводится 15 подклассов), пренолы (prenol lipids),сахаролипиды (saccharolipids), и поликетиды (polyketides) (табл. 1) (Dennis,2009; Fahy et al., 2005; 2009). К производным липидов можно также отнестибелки и другие макромолекулы, модифицированные теми или инымилипидными молекулами (Богданенко и др., 2012). Каждая категория липидовподразделяется далее на классы и субклассы.
Там, где это необходимо,введена четырехуровневая классификация липидов, например, в категории«пренольные липиды» подкласс сесквитерпенов С15 содержит 90 известныхвариантов, основанных на различиях в их углеродных скелетах. В другихслучаяхиспользуется12-знаковоеобозначение.Сучетомэтогоисуществующей номенклатуры липидов в рамках структурной базы данныхLIPID MAPS (LMSD) была создана удобная схема, позволяющая даватьсистематическое название представителям различных классов и подклассовлипидов (Sud et al., 2007), в данной работе приведены также и ссылки нарекомендации по номенклатуре IUPAC-IUBMB. Все липиды в LMSD19классифицированыианнотированысиспользованиемэтойдетализированной системы классификации и номенклатуры, созданнойконсорциумом LIPID MAPS.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
