Автореферат (1150388), страница 2
Текст из файла (страница 2)
1,3-Диполярное циклоприсоединение арилнитрилоксидов к NвинилпирроламR1R2R3ПродуктВыход, %№R1=R2=(CH2)4R1=R2=(CH2)4R1=R2=(CH2)4PhHPhHPhH2-thienylH2-thienylH2-thienylH123456789HOMeClHOMeClHOMeCl17a17b17c17d17e17f17g17h17i576254566853576862Было установлено, что реакция проходит региоселективно с хорошимивыходами 5-пироллилзамещенных изоксазолинов 17a-i. В спектрахреакционных смесей не наблюдалось других продуктов в заметныхколичествах.Таблица 2.2. 1,3-Диполярное циклоприсоединение этоксикарбонилнитрилоксида к N-винилпирролам№1R1R2R1=R2=(CH2)4Продукт19a8Выход, %7623Ph2-thienylHH19b19c7064Как и в реакциях с арилнитрилоксидами при реакции этоксикарбонилнитрилоксида с N-винилпирролами наблюдалось образование 5-пирролилзамещенныхизоксазолинов с хорошими выходами.Циклоприсоединение азометиниминов 5a-d проводили с использованиеммикроволнового способа нагрева при 150 °C в хлорбензоле, что позволилосократить время реакции и увеличить выход по сравнению с конвекционнымспособом нагрева.Таблица 2.3.
1,3-Диполярное циклоприсоединение азометиниминов 5a-d кN-винилпирролам№R1R2R3Время,чПродукты123456789101R1=R2=(CH2)4H1,520a, 20a'R1=R2=(CH2)4OMe320b, 20b'R1=R2=(CH2)4Cl1,520c, 20c'R1=R2=(CH2)4Me1,520d, 20d'PhHH520e, 20e'PhHOMe720f, 20f'PhHCl520g, 20g'PhHMe420h, 20h'2-тиенилHH520i, 20i'2-тиенилHMe520j, 20j'– По спектрам ЯМР 1H реакционной смесиСоотношениетранс:цис1Выходтранс,%Выходцис, %1.4:11.3:11.2:11.5:11.7:11.3:11.3:11.6:11.7:12:13232405745362238315632294128221825211822Было установлено, что присоединение азометиниминов 5a-d к N-винилпирролам 1a-c протекает региоселективно с образованием смеси диастереомерных пиразоло[1,2-a]пиразолонов 20, в которой преобладает транс-аддукт.Разделение и очистка продуктов реакции осуществлялись с помощьюколоночной хроматографии на силикагеле.
Относительная конфигурацияаддуктов определялась на основании данных РСА соединения 20d.Для согласованного процесса можно предложить два возможных переходныхсостояния: (1) –экзо-подход, приводящий к цис-изомеру и (2) –эндо-подход,9приводящий к транс-изомеру. Вероятно, экзо-подход менее выгоден вследствиеотталкивания между пиррольным фрагментом N-винилпиррола и арильнойгруппой азометинимина.Схема 2.1 Возможные переходные состояния реакции циклоприсоединенияДанное предположение подтверждается тем, что при циклоприсоединенииазометинимина 5е, содержащего две метильные группы в 5-ом положениипиразолидинового цикла, преимущественно наблюдалось образованиецис-изомеров 21а-с.В продолжение ранее проводившихся в нашей лаборатории работ поциклоприсоединению альдонитронов к N-винилпирролам 1a-c в данной работеустановлено, что циклоприсоединие как альдонитронов, так и кетонитронов кN-винилпирролу 1d, содержащему объемный 4,5-дигидро-1Н-бензо[g]индольный фрагмент, проходит региоселективно с образованием 5-пиролилзамещенных изоксазолидинов 22a-f.10Таблица 2.4.
1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к Nвинилпирролу 1d.№R1R2R3123456PhPhPhPhPh4-ClC6H6Ph4-BrC6H6C(O)NHPhC(O)NH(p-Tol)CO2MeCO2MeHHHHCO2MeCO2MeВремя,ч19195.55.544Продукт22a22b22c22d22e22fВыход,%467152768570Образование цис-изомера объясняется увеличением стерического взаимодействия между группами R и R1 в переходном состоянии, ведущем к аддукту странс-расположением заместителей при С3 и С5-атомах.Известно, что индол и его производные, содержащие алкильный заместительпри атоме азота, вступают в реакции циклоприсоединения с нитрилоксидами,нитрилиминами и азометинилидами по связи С2-С3 с образованием гетероциклических соединений, содержащих конденсированные с индольнымоксазолиновые, пиразолиновые, или пиррольные фрагменты.Нами исследована регио- и стереоселективность взаимодействия N-винилиндола 1e с нитрилоксидами и нитронами. При реакции N-винилиндола 1e снитрилоксидами 3c и 4, генерируемыми in situ из хлороксимов 16с и 18,образуются продукты присоединения по N-винильной группе – 5-индолилизоксазолины 23a, b с выходами 67 и 72%.
Методом ЯМР показано, что в реакционных смесях отсутствуют региоизомерные продукты циклоприсоединения.Взаимодействие N-винилиндола 1e как с альдонитронами 6a, b и 7a, c, так ис кетонитронами 8a, b протекает региоселективно по N-винильной группе собразованием 5-индолилизоксазолидинов 24a-f с 65–80% выходами. Заменаарильной группы при С-атоме нитрона на более электроноакцепторную11карбамоильную не сказывается на региоселективности циклоприсоединения,региоселективность также сохраняется при переходе к кетонитронам 8a, b.Таблица 2.5.
1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к Nвинилпирролу 1e.№R1R2R3Время,чПродукты123456PhPhPhPhPh4-ClC6H6Ph4-BrC6H6C(O)NHPhC(O)NH(p-Tol)CO2MeCO2MeHHHHCO2MeCO2Me1320335524a, 24a'24b, 24b'24c24d24e24fСоотношение31:31'13:18:11:01:0-Выход,%496578807175В случае С,N-диарилнитронов 6a, b реакция проходит с образованиемпреимущественно цис-изомеров. Соотношение цис/транс-изомеров для 24a:24a'составляет 13:1, а для изомеров 24b:24b' – 8:1. В случае С-карбамоилнитронов7a, c реакция идет с образованием исключительно цис-изомеров 24c, d.
Такимобразом, взаимодействие нитрилоксидов и нитронов с N-винилиндоломпротекает региоселективно по винильной группе, аналогично реакции сN-винилпирролами.2.3 Реакции формального (3+3)-циклоприсоединения азометиниминов инитронов к N-винилпирроламКислоты Льюиса, в частности, соли никеля, магния, цинка, серебра, мединашли широкое применение как катализаторы в реакциях 1,3-диполярногоциклоприсоединения для понижения температуры реакции и повышенияселективности реакции.В данной работе была предпринята попытка использования кислот Льюиса,в качестве катализаторов, для реакции циклоприсоединения.
Однако, вместоожидаемых продуктов (3+2)-циклоприсоединения, образующихся в реакцияхазометиниминов на основе пиразолидин-3-она с N-винилпирролами безприменения катализаторов, были получены продукты формального(3+3)-циклоприсоединения. Для реакции азометинимина 5с с N-винилпирролом1a проведено варьирование условий реакции: менялись катализаторы, растворитель и температура.12Таблица 2.6.
Варьирование условий каталитического (3+3)-циклоприсоединенияазометинимина 5с к N-винилпирролу 1a.Темпера- Время, Выход 25с1 +тура, °Сч25с', %мol % катализатораРастворитель101010PhClCH2Cl2PhCl120r.t.120524426+5-10PhCl120318+8NiCl2((C6H5)2PCH2)2NiCl2((C6H5)2PCH2)2AgOС(O)CF3AgOС(O)CF3102020201020PhClPhClдиоксанDMFPhClPhCl120120100100120120151153216+trace30+2222+1940+1237+211AgOС(O)CF310диоксан100529+1512AgOС(O)CF310PhMe100428+15№Катализатор123Ni(ClO4)2*6H2O4ZrCl4In(SO3Me)356789101Ni(ClO4)2*6H2OCo(acac)2NiCl ((C H ) PCH )265 22 2– из спектров ЯМР 1H реакционной смеси с использованием CH2I2 в качествестандарта.Во всех рассмотренных случаях, за исключением использования Co(acac)2, атакже хлористого метилена и диметилформамида в качестве растворителей,реакция проходит с образованием смеси диастереомерных тетрациклическихаддуктов 25с и 25сꞌ с преобладанием цис-изомера. Однако, соотношениеизомеров различалось в зависимости от условий реакции.
В спектрах ЯМР 1Hреакционных смесей не наблюдалось сигналов других продуктов в заметныхколичествах.Наилучшие результаты получены при использовании трифторацетата серебра в хлорбензоле, поэтому данные условия были выбраны для проведенияреакции. Катализатор брали в количестве 10 мольных процентов по отношениюк азометинимину.
Попытка увеличения количества катализатора до 20 мольныхпроцентов не привела к увеличению выхода циклоаддукта.13Таблица 2.7 Каталитическое (3+3)-циклоприсоединения азометиниминов5a-c к N-винилпирролам 1a-cR1№123456R2R1+R2=(CH2)4R1+R2=(CH2)4R1+R2=(CH2)4PhHPhHPhHR3HOMeClHOMeClВремя,Продукыч325a, 25a'225b, 25b'325c, 25c'1025d, 25d'925e, 25e'1225f, 25f'Соотношениецис:транс17:122:14:15:17:15:1Выход,цис %434735271625Выходтранс, %8527H525g, 25g'5:12258OMe525h, 25h'6:12339Cl425i, 25i'5:1234OMe725j, 25j'3:162102-thienyl1H– По спектрам ЯМР 1H реакционной смесиБыло установлено, что присоединение азометиниминов 5a-c к N-винилпирролам 1a-c протекает региоселективно с образованием смеси диастереомерных8,9-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-7(11H)-онов 25 спреобладанием цис-изомера во всех случаях.
Разделение и очистка продуктовреакции осуществлялись методом колоночной хроматографии на силикагеле.Для установления строения и состава полученных соединений былииспользованы спектральные методы и масс-спектрометрия высокогоразрешения. Относительная конфигурация аддуктов подтверждена даннымиРСА соединения 25с.Азометинимин 5f, имеющий две метильные группы в 5-ом положении,оказался малоактивным в каталитической реакции, наблюдалось сильноеосмоление реакционной смеси. Процесс проводили до полной конверсии14азометинимина (ТСХ-контроль). Кроме циклоаддукта 26 (выход 12%) былвыделен продукт 27 с выходом 5%.Соединение 27, предположительно, является продуктом перегруппировкиаддукта 26. Мониторинг реакционной смеси методом ЯМР выявил увеличениедоли продукта 27 пропорциональное убыванию доли продукта 26 в ходереакции.
Попытки увеличения загрузки катализатора (до 50 мольныхпроцентов) и избытка винилпиррола (до трех эквивалентов) не привели кповышению выхода продуктов реакции.Нами была предпринята попытка вовлечения нитронов в реакциюкаталитического (3+3)-циклоприсоединения. В случае C,N-диарилнитронов и Сарил-N-метилнитронов добавление катализатора, также как и в случае сазометиниминами привело к смене пути протекания процесса. Вместо (3+2)диполярногоциклоприсоединениянаблюдалосьформальное(3+3)циклоприсоединение.На примере реакции N-винилпиррола 1с с нитроном 6a проведена оптимизация условий проведения реакции.
Было установлено, что взаимодействиенитронов 6a-f c N-винилпирролами 2a, b в присутствии перхлората никеля (II)протекает с образованием продуктов формального (3+3)-циклоприсоединения ввиде смесей диастереомерных пирроло[2,1-d][1,2,5]оксадиазинов.Таблица 2.8 Каталитическое (3+3)-циклоприсоединения нитронов 6a-f к Nвинилпирролам 1a, b№ R112345R2-(CH2)4-(CH2)4-(CH2)4-(CH2)4-(CH2)4-R3R4HOMeClHOMePhPhPhMeMeВремя, ч Продукты3332228a, 28a'28b, 28b'28c, 28c'28d, 28d'28e, 28e'15Соотношениецис:транс11.2:11.1:11.2:11.4:11.5:1Выход, %58 (28a+28a')74 (28b+28b')57 (28c+28c')37(28d); 38 (28d')46 (28d+28d')678910-(CH2)4ClMe228f, 28f'PhHOMePh828g, 28g'PhHHМе1128h, 28h'PhHOMe Ме1128i, 28i'PhHClMe1228j, 28j'1– из спектров ЯМР 1Н реакционной смеси2.5:11.7:11.3:11.3:11.3:160 (28f); 26 (28f')45 (28g+28g')35 (28h); 29 (28h')24(28i); 22 (28i')30 (28j); 25 (28j')В случае аддуктов с С-арил-N-метилнитронами диастереомеры удалосьразделить хроматографически (кроме 28е и 28е') с применением градиентногоэлюирования смесью гексан/хлористый метилен.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
