Автореферат (1149295)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования«Санкт-Петербургский государственный университет»На правах рукописиОсинникова Дарья НиколаевнаВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МОЛЕКУЛЫ ДНК ССИНТЕТИЧЕСКИМИ АНАЛОГАМИ АНТИБИОТИКОВ ИАЛКАЛОИДОВ РАЗЛИЧНОЙ СТРУКТУРЫ02.00.06 – Высокомолекулярные соединенияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата физико-математических наукСанкт-Петербург – 20162Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном университете.Научный руководитель:Морошкина Евгения Борисовна,кандидат физико-математических наук, доцент,доцент кафедры молекулярной биофизики ифизики полимеров ФГБОУ ВО «СанктПетербургский государственный университет».Официальные оппоненты:Евстигнеев Максим Павлович,доктор физико-математических наук, профессор,и.о.

заведующего кафедрой «Физика» ФГАОУВО«Севастопольскийгосударственныйуниверситет», г. Севастополь.Богданов Алексей Александрович,кандидат физико-математических наук, старшийнаучныйсотрудниклабораториинанобиотехнологийФГБУВОН«СанктПетербургский национальный исследовательскийАкадемическийуниверситетРоссийскойакадемии наук», г. Санкт-Петербург.Ведущая организация:ФГБУН Институт белкаМосковская область.РАН, г. Пущино,Защита диссертации состоится “___”_________ 2016 г. в ______ часов назаседании диссертационного совета Д212.232.33 по защите диссертаций насоискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени докторанаук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 198504,г.

Санкт-Петербург, Петродворец, ул. Ульяновская, д. 1, малый конференц-зал.С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. ГорькогоСПбГУ по адресу: 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9.Диссертация и автореферат размещены на сайте www.spbu.ru.Автореферат диссертации разослан «__» __________ 2016 г.Ученый секретарь диссертационногосовета, к.ф.-м.н., доцентПоляничко А. М.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования.

Молекула ДНК является мишенью длявоздействия многих биологически активных веществ (БАВ), которые, в своюочередь, делятся на природные и синтетические. К биологически активнымсоединениям относятся антибиотики (продукты жизнедеятельности бактерий) иалкалоиды(органическиеазотсодержащиесоединения,преимущественнорастительного происхождения). Механизмы их воздействия на организм весьмаразнообразны, от обезболивающего действия до противоопухолевой активности.Так, известный антибиотик, актиномицин D используется в терапии против рака, аалкалоид папаверин как спазмолитическое средство.Способы связывания БАВ с ДНК обусловлено уникальной двуспиральнойструктуроймакромолекулы.Онимогутбытьразличны:интеркаляция,бороздочное связывание, электростатические взаимодействия с фосфатнымигруппами на поверхности двойной спирали.

В зависимости от способа связывания,многие лиганды могут нарушать функции макромолекулы, в результате чего,например, тормозится рост злокачественных новообразованийИзвестно, что некоторые лиганды, обладая плоским гетероциклическимхромофором, способны встраиваться между парами оснований двойной спиралиДНК, тем самым нарушая ее функционирование в качестве матрицы. Однако донастоящего времени не существует однозначных выводов о зависимости способасвязывания гетероциклических лигандов с ДНК от их химической структуры.С целью повышения эффективности и уменьшения побочных действий ужеизвестных лекарственных средств, постоянно идет синтез новых соединений,являющихся их аналогами.

Все это делает весьма актуальным проводимое вданной работе исследование взаимодействия с ДНК новых синтетическихсоединений, в том числе и синтезированных на основе известных лекарственныхагентов.4Целью работы являлось исследование взаимодействия с молекулой ДНК 24новых синтетических соединений, составляющих две группы аналогов алкалоидовизохинолинового и фталазинового рядов: установление наличия связыванияданных соединений с макромолекулой и влияния особенностей их структуры наспособ связывания и структуру образующихся комплексов.Для достижения цели, были поставлены следующие задачи:• определениетермодинамическихпараметровновыхсвязываниясинтетических лигандов с ДНК,• определениеизменениймакромолекулярныхпараметровДНКприсвязывании с лигандами.Для решения этих задач были использованы микрокалориметрический,спектральные, гидродинамические и оптические методы исследования.Научная новизна работы.

Впервые были получены комплексы новыхсинтетических производных изохинолина и бензоимидазофталазина с молекулойДНК. Были определены термодинамические параметры их взаимодействия, атакже способ связывания этих лигандов с макромолекулой. Впервые былобнаружен новый способ связывания производных актиноцина с ДНК в видемежмолекулярных сшивок, возникающих в условиях полуразбавленных растворови малых концентраций лиганда.Положения, выносимые на защиту:- Алкалоиды изохинолинового ряда: пирроло-изохинолины и индольныепроизводныеизохинолина,образуютсмолекулойДНКравновесныеобратимые комплексы. Исследованные в работе пирроло-изохинолины взаимодействуют с ДНКспособом частичной интеркаляции. СпособсвязыванияиндольныхпроизводныхизохинолинасДНК:интеркаляция в двойную спираль или связывание в бороздке, зависит отналичия и положения на хромофоре гидрофобного заместителя.5- Способность производных бензоимидазофталазина образовывать с молекулойДНК обратимые равновесные комплексы, а также их структура зависит отприроды заместителя вдоль длинной оси хромофора и наличия громоздкогогидрофобного заместителя вдоль короткой оси хромофора. Интеркаляции бензоимидафталозинового хромофора в двойную спиральДНК препятствует наличие громоздкого заместителя вдоль его короткой оси. Пиперазиновыепроизводныебензоимидафталозинасвязываютсясмолекулой ДНК по одной из бороздок, увеличивая ее термодинамическуюжесткость.- Производные актиноцина, содержащие в амидных группах протонированныедиэтиламино-группировки, в условиях перекрывании макромолекулярныхклубков образуют межмолекулярные сшивки ДНК.Теоретическаяипрактическаязначимостьработы.Результаты,полученные в настоящей работе, расширяют круг соединений – комплексоновДНК, которые могут быть использованы в процессе поиска новых лекарственныхпрепаратов.

Установленные структурные особенности соединений, влияющие наих способ связывания с ДНК, могут быть использованы при направленном синтезеновых аналогов биологически активных соединений с заданным механизмомдействия. Обнаруженное в работе образование некоторыми производнымиактиноцина межмолекулярных сшивок ДНК в условиях полуразбавленныхрастворов, может служить новым механизмом биологического действия этихсоединений in vivo.Достоверность полученных результатов подтверждается использованиемотработанных методик, воспроизводимостью экспериментальных результатов исогласованностью данных, полученных независимыми методами.Апробация работы.

Основные результаты, полученные в работе, былипредставлены на следующих конференциях:61. III Международная конференция «Современные проблемы молекулярнойбиофизики» (Санкт-Петербург, 2011)2. 55 Всероссийская научная конференция МФТИ (Москва, 2012)3. IV съезд биофизиков России (Нижний Новгород, 2012)4. XIX international conference of chemical thermodynamics in Russia (Москва,2013)5. Российская молодежная конференция по физике и астрономии ФизикаСПб2013 (Санкт-Петербург, 2013)6.

XVII Симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформацияммолекул (Владимир, 2014)7. Международная молодежная конференция по физике и астрономииФизикаСПб 2014 (Санкт-Петербург, 2014)8. XX International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia RCCT2015 (Нижний Новгород, 2015)9. Международная молодежная конференция по физике и астрономииФизикаСПб 2015 (Санкт-Петербург, 2015)10. V Съезд биофизиков России ( Ростов-на-Дону, 2015)По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 статьи: 2 виндексируемых в международных библиографических базах данных Web ofScience и Scopus, 1 в рекомендованном ВАК научном журнале.Личный вклад автора заключался в проведении экспериментальныхисследований, обработке и интерпретации данных, полученных методамиспектрофотометрии, спектрополяриметрии, вискозиметрии и динамическогодвойноголучепреломления,обработкеданныхизотермическогомикрокалориметрического титрования, анализ полученных результатов, а также внаписании статей и подготовке докладов по результатам исследований.Структура и объем работы диссертации.

Диссертационная работа состоитиз введения, четырех глав, заключения, списка использованной литературы.7Работа содержит 118 страниц основного текста, 12 таблиц, 64 рисунка. Списокиспользованной литературы включает 144 наименования.Основное содержание работыВо введении обоснована актуальность темы исследования, сформулированыцели и задачи работы, раскрыты научная новизна и практическая значимостьработы, представлены положения, выносимые на защиту.Вглаве1рассматриваютсяразличныеспособысвязываниянизкомолекулярных биологически активных соединений с молекулой ДНК:интеркаляционное, бороздочное, внешнее, а также сложное комбинированноевзаимодействие.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации