Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1145861), страница 4

Файл №1145861 Диссертация (Эффекты гиперэкспрессии гена белка предшественника амилоида в нервных клетках дрозофилы и поиск антиамилоидогенных соединений) 4 страницаДиссертация (1145861) страница 42019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

Предполагается, что этот белок можно рассматриватьнаравне с APOE4 как фактор риска развития БА. Было показано участие BIN1 внарушении нормального функционирования тау-протеина [Carrasquillo et al.,2011].Еще одним геном, ассоциированным с БА является ген CLU, кодирующийбелок-шаперон кластерин. В результате GWAS было показано, что наличиеоднонуклеотидного полиморфизма гена связано с повышенным риском развитияБА. Функциональная роль CLU в патогенезе БА на данный момент до конца неясна, но предполагается, что он, связываясь с Аβ, облегчает его полимеризацию иагрегацию [Thambisettyet al., 2013].24С помощью GWAS была также показана связь повышенного риска развитияБА с определенными аллелями гена CR1, кодирующего рецептор комплементавторого типа, что в свою очередь позволяет предположить важную роль системыкомплемента в этиологии БА [Crehan et al., 2012].Мутации в гене PLAU, кодирующем белок-активатор предшественникаплазмина также может вносить вклад в развитие БА.

Плазмин входит в семействосериновых протеаз и вовлечен в процессы деградации разнообразных белков,включая Аβ. Мутация PLAU C1788T в шестом экзоне приводит к падениюактивности белка-активатора, а следовательно и уровня плазмина, что замедляетклиренс Аβ и, возможно, инициирует его агрегацию [Finckh et al. 2003].ВпатофизиологииБАмогуттакжеигратьопределеннуюрольивоспалительные процессы. Наблюдаемая при БА активация микроглии вызываетвысвобождение разнообразных воспалительных медиаторов, таких как цитокины ипростагландины. Вариабельность генов, которые кодируют белки, ответственныеза воспалительные реакции, может существенно ускорять патологическиеизменения при БА.

Например, было показано, что у ряда больных обнаруживаетсяредкая аллель гена, кодирующего цитокин интерферон γ (T874A). В результатемутации происходило усиление образования арахидоновой кислоты и, какследствие, увеличение уровня простогландинов [Bate et al., 2006].Как было сказано выше, депрессия – один из факторов риска при БА. Былопоказано изменение уровня серотонина в спиномозговой жидкости пациентов сБА. Был выделен ген HTR2A, кодирующий рецептор серотонина типа 2А (5HT2A),одна из аллелей которого (однонуклеотидный полиморфизм T102C) ассоциированас БА и является фактором риска развития заболевания [Thome et al., 2001].Не до конца ясна роль APP в патогенезе БА. Долгое время АРРрассматривался исключительно как источник Аβ.

В то же время cтепеньнейродегенерации и состояние пациентов не всегда коррелируют или слабокоррелируют с количеством амилоидных отложений, что связано с наличиемальтернативных механизмов развития заболевания, не связанных исключительнос агрегацией пептида [Lee et al., 2004; Terry et al., 1996].

Ряд исследований25показывает, что гиперэкспрессия гена APP или нарушение функций белкаприводит к развитию нейропатологии независимо от Аβ [Zheng et al., 2006; Nizzariet al., 2012]. В то же время функции самого белка изучены недостаточно. Былопоказано, что APP участвует в разнообразных процессах. Breen et al., используяклетки нейробластомы Neuro-2A, показал, что обработка клеток антителами,специфичными к APP, нарушает связь между нейронами или нейроном и глией.Stante et al., исследуя функции адапторного белка FE65 на культурах клетокмышей, показал, что APP необходим для перехода FE65, участвующего в работеацетилтрансферазы TIP60 и регуляции экспрессии ряда генов, в активноеконформационное состояние. Neve et al., используя первичную культурунейронов коры головного мозга мышей, показал, что APP можно рассматриватькак сигнальный белок-рецептор, изменение функции которого может вести кнарушению клеточного цикла и апоптозу.Внастоящеевремяактивноисследуетсяидругойпродуктпротеолитического ращепления АРР - внутриклеточный С-концевой фрагментAICD, способный согласно ряду исследований изменять профили экспрессиигенов разнообразных белков, участвующих в развитии патогенеза БА [Müller etal., 2008].Последние исследования показывают, что наряду с генетическими основамиразвитияБАнеобходимоучитыватьиразнообразныеэпигенетическиемодификации ДНК.

Наличие даже нескольких генетических факторов риска невсегда приводит к развитию БА. Подтверждением этого может служить различныйисход заболевания у однояйцевых близнецов [Mastroeni et al, 2009].1.3 Эпигенетика и БАВ отличие от генетических модификаций, которые основываются наопределенныхизмененияхпоследовательностинуклеотидоввДНК,эпигенетические модификации не меняют структуру гена. Эпигенетическиевариации осуществляются с помощью разнообразных модификаций гистонов,метилирования ДНК, а также при помощи микроРНК. Конечным результатом26подобных модификаций обычно является изменение уровня экспрессии гена[Portela, Esteller, 2010].1.3.1 Эпигенетическая модификация гистонов при БА.Самым распространенным способом эпигенетической модификации гистоновявляется их ацетилирование – перенос ацетильной группы с ацетил-коэнзима А нализиновый остаток N-конца гистонов.

Ацетилирование гистона вызываетослабление связи ДНК-гистон, что приводит к релаксации комплекса и облегчениюдоступа транскрипционного аппарата к ДНК.Кдругимэпигенетическиммодификациямгистонаможноотнестиметилирование, убиквитинирование, фосфорилирование, АДФ-рибозилирование ипр.Было обнаружено, что гистон H3 гиперфосфорилирован в нейронах гипокампаголовного мозга у пациентов с БА [Ogawa et al., 2003]. Также было показаноувеличение полиАДФ-рибозилирования гистона H1 в областях мозга пациентов сишемическим повреждением мозга [Love et al., 1999].

В то же времягиперэкспрессия APP в культуре нейронов гиппокампа приводила к падениюуровня ацетилирования гистонов H3 и Н4 [Lonze and Ginty, 2002; Rouaux et al.,2003].1.3.2 Метилирование ДНК при БАНаиболее распространенная форма метилирования ДНК – это реакцияпревращенияцитозинав5-метилцитозинвпоследовательностиCpG,катализируемая ДНК-метилтрансферазами.

Метильная группа, переносящаяся нацитозин обычно образуется в результате ее отщепления при взаимодействииметилтетрагидрофолата и S-аденозилметионина во время фолатного цикла[Niculescu, Zeisel, 2002].ВпервыхработахпоисследованиюстатусаметилированияСpGдинуклеотидов ДНК нейронов коры головного мозга статистически значимыеизменения обнаружены не были. Но в дальнейшем было показано, что ряд генов,27принимающих участие в развитии БА, имеет измененный уровень метилирования[Wang et al., 2008].Как было сказано выше, в метилировании ДНК принимает участиеметилтетрагидрофолат.Недостатокфолатаобычноприводиткобщемугипометилированию.

Падение уровня фолата и нарушение фолатного цикла былозафиксировано у пациентов с БА. Также при БА было показано увеличение уровняингибитора метилирования ДНК – гомоцистеина [Smith, 2008].При БА также наблюдается изменение статуса метилирования генов,кодирующих ассоциированный с микротрубочками белок тау (tau) и APP. Былообнаружено, что ген MAPT, кодирующий белок tau, гиперметилирован по сайтусвязывания с активатором транскрипции и гипометилирован по сайту связывания срепрессором, что приводит к общему угнетению уровня его транскрипции [Toghi etal, 1999].

Также было показано сильное падение уровня метилирования промоторагена APP в образцах коры головного мозга пациентов с БА, взятых post mortem[Toghi et al, 1999].1.3.3 Роль микроРНК в БАНельзя не отметить роль микроРНК в развитии патологии БА. Сравнительныйанализ уровня микроРНК в мозге здоровых людей и мозге больных показализменение уровня miR-29a/b-1 и miR-107, регулирующих экспрессию гена,кодирующего β-секретазу, результатом чего является увеличение секреции Аβ[Hébert et al., 2008; Wang et al., 2008].В патогенез БА могут также быть вовлечены микроРНК, взаимодействующиес геном APP: miR-20a, miR-17-5p и miR-106b.

Эксперименты на трансгенныхмышах показали взаимосвязь между падением уровня этих микро-РНК иусилением экспрессии APP. В то же время анализ нейронов коры головного мозгапациентовневыявилподобнойкорреляции[Hébertetal.,2009].281.4 Лечение БА:существующие лекарственные препараты и препараты,находящиеся в разработкеНесмотря на продолжительную историю исследования БА этиологиязаболевания остается неясной. В данный момент не существует эффективныхфармакологических препаратов, способных предотвратить или, по крайней мере,замедлить развитие болезни, которая обычно кончается смертельным исходом втечение 5-9 лет после постановки диагноза [Doody, 1999]. В настоящее времяединственным подходом к лечению БА является стабилизация и замедлениепадения когнитивных функций. Для этих целей часто в клинической практикеиспользуются следующие препараты:1)Арицепт (Aricept, donepezil) – ацетилхолинэстеразный ингибитор,препятствующий деградации ацетилхолина в мозге пациентов с БА.

Арицептоказывал благоприятное влияние на когнитивную деятельность и мышлениепациентов с БА. Показатель SMSSE (Standardized Mini-Mental State Examination –тест, направленный на выявление когнитивных расстройств) пациентов,принимавших донепецил был выше, чем у контрольной группы, принимавшейплацебо. Кроме того, пациенты дольше сохраняли способность удовлетворятьсвои повседневные нужды [Howard et al., 2012].2)Когнекс (Cognex, tacrine) – препарат, также относящийся к группеацетилхолинэстеразных ингибиторов.

Такрин – один из первых препаратов,одобренных для лечения пациентов с БА – показал незначительное улучшениекогнитивных функций у пациентов с начальной и средней стадией БА. Пациенты,принимавшие такрин, имели более высокий показатель SMSSE. В связи со слабойэффективностью и обширными побочными эффектами препарат используетсяредко, а в некоторых странах (например, в США и Англии) полностью снят сиспользования [Yoshida et al., 1993].3)Экселон(Exelon,rivastigmine)–ацетилхолинэстеразныйибутилхолинэстеразный ингибитор, препятствующий разложению ацетилхолина ибутирилхолина. Один из первых препаратов, одобренных на мировом уровне длялечения пациентов с БА начальной и средней тяжести. Показал свою29эффективность в большом количестве клинических испытаний.

У пациентов,принимавшихривастигмин,наблюдалосьповышениепоказателяADAS(Alzheimer Disease Assessment Scale – усовершенствованный аналог SMMSE),стабилизировалось мышление и память [Bartorelle et al., 2005; Onor et al, 2007].4)Реминил (Reminyl, galantamine) – еще один ацетилхолинэстеразныйингибитор, разработанный в Советском Союзе. В настоящий момент галантаминдостаточно широко используется в практике лечения БА. Особенностьюгалантамина является то, что он не только предотвращает распад ацетилхолина,но и стимулирует никотиновые рецепторы вырабатывать больше ацетилхолина вцелом.

Характеристики

Список файлов диссертации

Эффекты гиперэкспрессии гена белка предшественника амилоида в нервных клетках дрозофилы и поиск антиамилоидогенных соединений
Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6390
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее