Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1145465), страница 74

Файл №1145465 Диссертация (Пространственное строение и внутримолекулярная динамика модифицированных аналогов стероидных гормонов на основе данных спектроскопии ЯМР) 74 страницаДиссертация (1145465) страница 742019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 74)

Оставшаяся разница (ΣJ-2J12α-12β), равная экспериментальнойсумме вицинальных констант 3J11α-12β и 3J11β-12β, сопоставлялась с соответствующей суммой ихрасчетных значений для конформеров (А) и (В). Температурная зависимость перечисленныххарактеристик динамического равновесия (А)(В) в интервале от +50 до -50 ºСпредставлена в таблице 4-10, в которой также даны соответствующие населенности РА и РВ.При этом использовались следующие расчетные значения для суммы констант: 3J11α-12β(А) +3J11β-12β (А) = 9.04 Гц, 3J11α-12β(В) + 3J11β-12β (В) = 17.03 Гц.Из графика зависимости lnK = f(103/T), который показан на рисунке 4-65, полученыследующиетермодинамическиепараметрыбыстроговшкалеконформационного обмена пентаена (44):∆HАВ = (0.24 ± 0.03) ккал/моль,∆SАВ = (0.81 ± 0.06) кал.

моль-1. град-1,∆EАВ(298) = (0.00 ± 0.03) ккал/моль.времениЯМР348Таблица 4-10.Температурная зависимость скалярных констант в кольце С и вычисленные населенностиконформеров для равновесия (А)(В) стероида (44). (СDCl3)J , ГцΣJ-2J***), ГцРА, %РВ, %КАВ=РВ/ РАlnKАВ26.07-12.9613.1149.150.91,0380,037554026.05-12.9713.0849.450.61,0230,022533026.03-12.9713.0649.750.31,0130,012522026.01-12.9813.0350.149.90,997-0,00251025.99-12.9713.0250.249.80,992-0,00751025.97-12.9812.9950.649.40,978-0,02253-1025.93-12.9912.9451.248.80,954-0,04757-2025.92-12.9912.9351.348.70,949-0,05258-3025.87-13.0012.8752.147.90,921-0,08265t, ºCΣJ*), Гц50-402 **)25.80-13.0012.8052.947.10,889– Сумма всех КССВ протона 12β, измеренная на его сигнале;**)– геминальная константа 2J12α-12β, измеренная на сигнале протона 12α;***)– сумма вицинальных констант 3J11α-12β и 3J11β-12β;*)-0,11778Рис.

4-65. График зависимости lnK = f(103/Т) для конформационного равновесия (А)пентаена (44) в СDCl3.(В)349Аналогичный конформационный обмен, связанный с изменением пространственногостроения кольца С был обнаружен в 6-окса-аналоге эстра-1,3,5(10),8(9),15(16)-пентаенов (43).Однако, замена углеродного атома в положении 6 на кислород значительно затрудняетпроцедуру доказательства конформации кольца В. В частности, отсутствие у протона 7β (рис.4-66) других вицинальных скалярных взаимодействий, кроме как с протонами 7α-метильнойгруппы (3J7β-7α-Me = 6.5 Гц), а также уменьшение пространственных взаимодействий протонов7α-метильной группы значительно усложняеткорректное доказательство отсутствия врастворе конформера (С) как это было сделано в случае пентаена (44).

Тем не менее, наосновании трех сравнительно небольших и практически одинаковых по величине (~1.0 Гц)дальних скалярных взаимодействия протона 7β с протонами 11α, 11β и 14β можно утверждать,что этот протон в кольце В находится преимущественно в псевдоэкваториальной ориентации.Рис.

4-66. Мультиплетная структура сигналов протонов а) ‒ 7β и б,в) ‒ 12β 6-оксааналогаэстра-1,3,5(10),8(9),15(16)-пентаена (43) при температурах 20 ºС (а,б) и 50 ºС (в). На сигналепротона 12β указаны значения (в Гц) суммы вицинальных констант 3J12β-11α и 3J12β-11β.На основании значения суммы вицинальных констант (11.91 Гц) протона 12β спротонами 11α и 11β, которая для пентаена (43) на 1.12 Гц оказалась меньше, чем в спектрахЯМР 1Н пентаена (44), можно сделать вывод о том, что равновесие (А)(В) в данном случаепримерно на 14% смещено в сторону увеличения населенности конформера (А), имеющегоконформацию кольца С типа “псевдокресло”, по сравнению с пентаеном (44). Следовательно,при комнатной температуре доля конформера (А) стероида (43) составляет 64%, а притемпературе 50 ºС она уменьшается до 62.5%. Следует отметить, что эти оценки сделаны впредположении отсутствия каких-либо существенных различий геометрии кольца С вконформациях (А) или (В) сравниваемых пентаенов (43) и (44).350Глава 5.Конформационный ЯМР-анализ изоаналогов андрогенов5.1.

19-Нораналоги андрогеновИзучение методом ЯМР пространственного строения 19-нор-аналогов тестостерона былопроведено на примерах D-гомоаналога (45) [244, 365] и 8α,10α-аналога (46) [366].По сравнению изоаналогами эстрогенов, которые были рассмотрены в предыдущихглавах, в спектрах ЯМР 1Н всех изученных изоаналогов андрогенов наблюдается увеличениечисла мультиплетных сигналов, расположенных в его алифатической области (Рис. 5-1).Однако, это не всегда ведет к усложнению процедуры их идентификации с помощьюкорреляционных методов ЯМР.Рис.

5-1. Фрагменты алифатической области спектров ЯМР 1Н 19-нор-аналогов тестостерона(45) и (46).351Характерным примером в этом отношении является 19-нор-D-гомоаналог тестостерона(45), в области 0.8 – 2.5 м.д. спектра ЯМР 1Н которого находятся мультиплетные сигналы 22-хпротонов. Проведенная их идентификация свидетельствует о том, что только три протона 2β,1β и 2α образуют сильносвязанную систему типа АВХ в области 2.1 – 2.5 м.д. Сигналы всехостальных протонов этой молекулы располагаются в спектре достаточно равномерно и толькодля 9-ти из них наблюдается перекрывание в трех областях: 10β, 7β, 12β в области 1.9 – 2.1м.д., 15α, 1α, 17β в области 1.4 – 1.6 и 7α, 15β, 9α в области 0.85 – 1.05 м.д.Результаты полной идентификации сигналов в спектрах ЯМР 1Н и13С 19-нор-D-гомотестостерона (45), полученные с использованием корреляционных методов приведены вприложении П5 в таблицах П5-1 и П5-2, соответственно, а на рисунках 5-2 и 5-3 приведеныфрагменты спектров COSY и NOESY, на которых отмечены кросс-пики, соответствующиенаиболее важным для доказательства строения этой молекулы скалярным и прямымпространственным взаимодействиям.Характерной особенностью процедуры идентификации протонных сигналов в спектрахисследованныхмодифицированныханалоговандрогеновявляетсявозможностьиспользования дальних скалярных взаимодействий протона 4, которые достаточно хорошоотражаютсянамультиплетнойструктуреегосигнала.Например,для19-нор-D-гомотестостерона (45) сигнал протона 4 при 5.78 м.д.

(Рис. 5-1, слева) представляет собойтриплет триплетов, что свидетельствует оналичии двух достаточно сильных егоскалярных взаимодействий (4J ~ 2.0 Гц) спротонами10βи6β,которыеотносительно плоскости двойной связиС4=С5имеют близкую к ортогональнойориентациюихС‒Нсвязей.Рис. 5-2. Фрагмент спектра COSY-DQF19-нор-D-гомотестостерона (45).Происхождение двух других более слабых(4J ≈ 0.8 Гц) скалярных взаимодействий протона 4 связано с протонами 2α и 6α, первый изкоторых находится в плоской W-ориентации по отношению к протону 4, а для второгохарактерна близкая к плоскости двойной связи ориентация его С‒Н связи. Следовательно,идентификация сигналов протонов 2α, 6α, 6β и 10β в спектре 19-нораналога (45) при,соответственно, 2.36, 2.45, 2.16 и 1.99 м.д.

может быть проведена на основании обнаружения вспектрах СOSY соответствующих кросс-пиков для сигнала протона 4 или с помощьюэкспериментов по селективной развязке этого протона от дальних скалярных взаимодействий.В настоящей работе для этой цели были использованы данные фазочувствительного спектра352COSY-DQF, в котором кросс-пики 4/6β и 4/10β из-за большей величины константы 4JH-Hоказываются более интенсивными по сравнению с кросс-пиками 4/2α и 4/6α (Рис. 5-2).Рис. 5-3.

Фрагменты спектров а) – симметризованного относительно диагонали COSY-90 иб) – NOESY (τm = 0.5 с) 19-нор-D-гомотестостерона (45), на основании которых получены,соответственно, в) – схема скалярного связывания (цифрами указаны значения констант в Гц)и г) – пространственные взаимодействия между протонами, которые показаны двойнымистрелками. В спектре пунктирными прямоугольными рамками отмечены кросс-пики,соответствующие расстояниям r1β-11α и r7β-15α, расчетные (ММ+) значения которых указаны напространственной структуре этой молекулы.Дополнительным подтверждением правильности этих отнесений служит наличие вспектре NOESY молекулы (45) достаточно интенсивного кросс-пика 4/6α (Рис.

5-3б), чтоодновременно свидетельствует об экваториальной ориентации протона 6α.353Совершенно очевидно, что использование вицинальных скалярных взаимодействий сучастием протона 17аα при 3.17 м.д. (Рис. 5-3а) может быть применено для определенияположения в алифатической области спектра сигналов протонов 17α (1.68 м.д.) и 17β (1.46м.д.). При этом, учитывая значения скалярных констант 3J17aα-17α = 4.6 Гц и 3J17aα-17β = 11.4 Гц,можно утверждать, что протоны 17аα и 17β в кольце D молекулы (45) имеют аксиальнуюориентацию, а протон 17α является экваториальным.Кроме того, также как и при изучении модифицированных аналогов эстрогенов,положение в спектре сигнала аксиального протона 12α при 1.06 м.д. определялось наосновании его дальнего скалярного взаимодействия с протонами метильной группы вположении 13 (см.

кросс-пик 18/12α в спектре COSY на рисунке 5-3а). Таким образом,использование дальних скалярных взаимодействий с участием протонов 4, 17аα и 18,идентификация которых в спектре ЯМР1Н не вызывает сомнения, позволяет сделатьотнесения сигналов 7-ми протонов, находящихся в кольцах А, B, C и D 19-нор-Dгомотестостерона (45). В свою очередь этодало возможность аналогичным образомопределить положения в спектре сигналоввсех остальных протонов в каждом изколец этой молекулы и установить полнуюсхему их скалярного связывания, котораяпредставлена на рисунке 5-3в.Овзаимнойориентациипротоновпространственнойсвидетельствуютнаборы их скалярных констант, значениякоторых указаны цифрами (в Гц) на схемесвязывания и получены с использованиемметодов COSY-DQF (Рис.

5-4) и J-COSY(Рис.19-5),являющихсянаиболееэффективными для решения данной задачи.Наиболее существенными из полученныхзначенийявляютсявицинальныеконстанты между метиновыми протонами:3J10β-9α = 10.2 Гц, 3J9α-8β = 10.2 Гц и 3J8β-14α =Рис. 5-4.а) – Перекрывающиеся кросс-пики10β/1β и 7β/6β в спектре COSY-DQF и б) –низкочастотная часть сигнала 6β в спектре ЯМР1Н молекулы 19-нор-D-гомотестостерона (45).10.4 Гц, достаточно большие величиныкоторых свидетельствуют об их взаимной транс-ориентации. Пространственная α- или β-354ориентация этих протонов определяется наличием в спектре NOESY следующих кросс-пиков:18/8β, 8β/10β и 9α/14β (Рис.

5-3б и 5-3г).Для доказательства пространственного строения молекулы 19-нор-D-гомотестостерона(45) не менее важными являются пространственные взаимодействия между аксиальнымипротонами, находящимися в ее β-области и протонами метильной группы в положении 13:18/11β, 18/15β и 18/17β, а также β-аксиальных протонов между собой: 2β/10β, 10β/11β, 6β/8β,8β/15β и 15β/17β.

Характеристики

Список файлов диссертации

Пространственное строение и внутримолекулярная динамика модифицированных аналогов стероидных гормонов на основе данных спектроскопии ЯМР
Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6430
Авторов
на СтудИзбе
306
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее