Автореферат (1144790)
Текст из файла
На правах рукописиЩЕРБАКНаталия СергеевнаЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ ИШЕМИЧЕСКОГОПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ И ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯГОЛОВНОГО МОЗГА03.03.01 – физиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора биологических наукСанкт-Петербург – 20162Работа выполнена в ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинскийисследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииНаучныеконсультанты:Шляхто Евгений Владимирович,академик РАН, доктор медицинских наук, профессор,генеральный директор ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова»Баранцевич Евгений Робертович,доктор медицинских наук, профессорзаведующий НИО ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А.
Алмазова»Официальныеоппоненты:Щербук Юрий Александрович,академик РАН, доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой нейрохирургии и неврологии,декан факультета стоматологии и медицинских технологийФГБОУ ВО СПбГУМоскаленко Юрий Евгеньевич,доктор биологических наук, профессор,заслуженный деятель науки Российской Федерации,руководитель группы сравнительной физиологии кровообращенияФГБУ ИЭФБ РАНВознюк Игорь Алексеевич,доктор медицинских наук, профессор,заместитель директора по научной и учебной работеГБУ СПб НИИ СП им. И.И. ДжанелидзеВедущая организация: ФГБ ВОУ ВО «Военно-медицинская академия имениС.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, г.
Санкт-ПетербургЗащита состоится «13» апреля 2017 г. в 16 часов 00 минут на заседании СоветаД 212.232.10 на базе ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственныйуниверситет» по адресу: 199034, С-Петербург, Университетская наб., 7-9, ауд. 90С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. ГорькогоФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» по адресу: 199034,Санкт-Петербург, Университетская наб., д.
7/9 и на сайте СПбГУ:https://disser.spbu.ru/files/disser2/disser/gJ8yr9dyYK.pdfАвтореферат разослан «____» __________2017 г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор биологических наук, профессорАлексеев Н.П.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования. Фундаментальной проблемой биологии имедицины является понимание механизмов адаптивных реакций и приспособительныхвозможностей организма, развивающихся в ответ на воздействие неблагоприятных факторовокружающей среды, а также при развитии различных эндогенных патологических процессов,в частности, при ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга.
Во многомуспешность решения существующей проблемы зависит от полноты представлений обизменениях метаболизма нейронов при ишемическом-реперфузионном повреждении ипонимания механизмов наступления необратимого повреждения нейронов. Изучение какобщих основ формирования ишемической толерантности головного мозга, так и тонкихмолекулярных механизмов при эндогенных нейропротективных воздействиях позволяетидентифицировать перспективные мишени для нейропротекции и способствует поиску путейэффективного лечения нарушений мозгового кровообращения, а также разработкеоптимальных способов восстановительных мероприятий, используемых в экстремальной,военной и спортивной медицине. Известно, что ежегодно в мире ишемический инсультпереносят около 15 млн.
человек, в Российской Федерации – около 500 тыс. человек, причем30-дневная летальность составляет 34,6%, а в течение года умирает половина пациентов, приэтом наблюдается постоянное «омоложение» инсульта (Скворцова В.И., Евзельман М.А.,2006; Тибекина Л.М., Щербук Ю.А., 2013). Также церебральные последствия прикардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения оказываютсущественноевлияниенакачествожизнипациентовивитальныйпрогнозпослеоперационного периода (Вознюк И.А. с соавт., 2009; Цыган Н.В., 2012; Selim M., 2007;Gottesman R.F.
et al., 2010).Остроенарушениецеребральногокровообращенияприводиткнедостаткупоступления кислорода к клеткам головного мозга, в результате чего запускается сложныйпатологический процесс, известный под названием «ишемического каскада» (Lipton P.,1999). Восстановление кровотока в ишемизированной ткани может приводить к развитиюреперфузионного повреждения мозга, механизмы которого включают генерацию высокихконцентраций активных форм кислорода, метаболические нарушения, невосстановлениекровотока (no-reflow), внутриклеточный отек и другие изменения, приводящие в итоге кгибели клеток нервной ткани (Одинак М.М., Вознюк И.А., 2003; Kirino T.
et al., 2002; Zhao H.et al., 2012). Комплекс мероприятий, обеспечивающих защитный эффект за счетблокирования механизмов повреждения нейронов, глии, сосудов головного мозга и/илистимулирования протективных механизмов, называют нейропротекцией (Jain K.K., 2012).Несмотрянато,нейропротективнаяисследованиях,чтовэкспериментальныхэффективностьособеннопримногихиспользованииисследованияхсубстанций,принциповоднакопоказанавдоказательнойвысокаяклиническихмедицины,результаты чаще бывают недостоверными (Green A.R., 2008; Cook D.J., Tymianski M., 2011).4На сегодняшний день, перспективным направлением нейропротекции является стимуляцияэндогенных защитных механизмов, заложенных в процессе эволюции и являющихсягенетически детерминированными, а также использование механизмов формированияишемической толерантности головного мозга и идентификация перспективных мишеней длямедикаментозной нейропротекции.
К эндогенным способам цитопротекции относятишемическое прекондиционирование (ИПреК) и ишемическое посткондиционирование(ИПостК). Феномен ИПреК, впервые описанный на сердце (Murry C.E. et al., 1986),заключается в формировании устойчивости ткани к ишемическому и реперфузионномуповреждению, вызванному продолжительной ишемией, формирующейся после одного илинескольких кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии (Шляхто Е.В., 2008; ШляхтоЕ.В.
с соавт., 2008; Kitagawa К. et al., 1990; Dirnagl U. et al., 2003). Лежащий в основе ИПреКадаптивный ответ можно наблюдать у представителей самых разнообразных живыхорганизмов от бактерий до млекопитающих (Feder M.E., Hofmann G.E., 1999). ФеноменИПостК был открыт в начале XXI века в исследованиях на сердце (Zhao Z.Q. et al., 2003;Galagudza M.M. et al., 2004), его протективные возможности реализуются при выполнениикоротких ишемических воздействий в реперфузионном периоде после пролонгированной(повреждающей) ишемии (Zhao H. et al., 2006; Wang J.Y.
et al., 2008). Несмотря на наличиеработ, посвященных изучению протективных эффектов эндогенной нейропротекции,механизмыформированияреперфузионномутолерантностиповреждению,головногомозгаиндуцируемойккороткимиишемическомуиишемическимистимулирующими воздействиями, остаются малоизученными.Получение новых данных в этой области сдерживается отсутствием оптимальныхэкспериментальных моделей, позволяющих воспроизводить обратимую полную глобальнуюишемию головного мозга заданной продолжительности. В частности, остается неизученнымвлияние ИПостК на протекание окислительно-восстановительных реакций энергетическогометаболизма нейронов, обладающих различной чувствительностью к ишемическому иреперфузионному повреждению.
Также не изучено влияние ИПостК на инициацию илиподавление адаптивных иммунных реакций организма. Немногочисленны и противоречивысведения о вовлеченности белка Bcl-2 в реализацию нейропротективного эффекта ИПостКголовного мозга (Ветровой О.В. с соавт., 2014; Hara A. et al. 1998; Xing B. et al.
2008; DingZ.M. et al., 2012). Отсутствуют исследования, направленные на изучение эффектов ИПостК взависимости от анатомических особенностей кровоснабжения головного мозга. Некоторыеавторы рассматривают ИПреК и ИПостК как защитные феномены, реализующие своиэффекты на различных этапах повреждения и имеющие сходство в механизмахформирования толерантности нейронов (Dirnagl U. et al., 2009; Pignataro G. et al., 2008).
Насегодняшний день показано ослабление проявлений эксайтотоксичности при развитииишемической толерантности при применении ИПреК и показана роль NMDA-рецепторов вреализации нейропротективных эффектов (Grabb M.C., Choi D.W., 1999; Dave K.R. et al.,52005; Shpargel K.B. et al., 2008). Известно, что ключевую роль в реализацииэксайтотоксичности играют NMDA, АМРА и каинатные рецепторы (Harukuni I., Bhardwaj A.,2006), однако возможное участие этих рецепторов в повышении резистентности нейронов креперфузионному повреждению остается неизученным. При применении ИПреК выделяютдве фазы ишемической толерантности мозга в ответ на предварительные сублетальныестимулы, а именно, раннюю и позднюю ишемическую толерантность головного мозга,механизмы которых существенно различаются. При этом данные литературы о наличии истепени выраженности нейропротективного эффекта ранней и поздней фазы ишемическойтолерантности головного мозга весьма противоречивы (Furuya K.
et al., 2005; Bolacos J.P. etal., 2009). Практически отсутствуют сведения о возможных кумулятивных повреждающихэффектах повторных ишемических стимулирующих воздействий.Помимо недостаточности знаний о фундаментальных механизмах, лежащих в основереализации защитных эффектов ИПреК и ИПостК, отсутствуют данные о взаимодействииэтих способов нейропротекции с лекарственными препаратами нейропротективногомеханизма действия. Гипотетически можно ожидать усиления нейропротективного эффектапри одновременном применении нескольких защитных воздействий. Однако исследований,направленных на изучение эффектов совместного применения методов кондиционированияголовного мозга и нейропротекторов, до настоящего времени не проводилось. В литературеописаныкакслучаивзаимногопотенцированияэффектовразличныхспособовцитопротекции, в частности, при сочетанном применении ИПреК сердца и ингибиторовангиотензин-превращающего фермента (Цырлин В.А.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
