Диссертация (1141279), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Первичные данные,полученные в результате проведения настоящего исследования, получены припомощи современных методов анализа, являются достоверными и точными, чтоподтверждено в ходе проведения процедурывалидации. Использованное в работе оборудование имело действующиесвидетельства о поверке и зарегистрировано в Реестре средств измерений, чтопозволяет считать результаты исследования достоверными.Апробация работы.Апробация работы проведена на заседании кафедры фармацевтической итоксикологической химии им.
А.П. Арзамасцева фармацевтического факультетаПервого МГМУ имени И.М. Сеченова (2016 г.).Основные положения работы и результаты исследования доложены нанаучном совете НИИ Фармации «Достижения и перспективы молодых ученыхНИИ Фармации» (Москва, 2014 г.), научном совете НИИ Фармации «Достиженияи перспективы молодых ученых НИИ Фармации» (Москва, 2015 г.), на КонгрессеЕвропейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI)(Барселона, 2015 г.).9Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в проведенииэкспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов.Автором лично проведена разработка, валидацияметодик определения пинолина и его метаболита в плазме крови человека и вмоче методом ВЭЖХ-МС/МС, статистическая обработка результатов, изученаактивность CYP 2D6.
Вклад автора является определяющим на всех этапахисследования: от постановки задач, их экспериментально – теоретическойреализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах ивнедрения в практику.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенногоисследования соответствуют области исследования специальности, конкретнопункту 4 паспорта специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».ПубликацииПо материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 2 – в изданиях изПеречня ВАК и 1 – в издании, включенном в базу Scopus и Web of Science.Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтическихнаукДиссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедрыфармацевтической и токсикологической химии Первого МГМУ имени И.М.Сеченова "Совершенствование образовательных технологий додипломного ипоследипломного медицинского и фармацевтического образования".
Номергосударственной регистрации: 01.2.011.68237.Положения, выносимые на защиту1. Разработанные методики количественного определения пинолина и егометаболита 6-гидрокси-1, 2, 3, 4,- тетрагидро-β-карболина в плазме крови и моче спомощью метода ВЭЖХ-МС/МС.2. Результаты валидации разработанных методик, выводы по полученнымрезультатам.103. Результаты определения активности CYP 2D6 у пациентов с помощьюразработанной методики.4. Результаты использования данной методики для определения измененийактивности при приеме индукторов активности CYP 2D6.Структура и объем диссертацииДиссертационная работа изложена на 89 страницах машинописного текста,состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, 6 общихвыводов и списка литературы.
Диссертация включает 35 таблиц и 13 рисунков.Библиографический список содержит 101 источников, из них 82 на иностранныхязыках.11ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Система метаболизма (биотрансформации) лекарственных средств1.1.1. История изучения метаболизма лекарственных препаратовПервые эксперименты по изучению метаболизма ЛС были впервыепроведены и опубликованы более 180 лет назад, сначала на собаках в 1824 году и,затем, на людях в 1841 году [99, 92]. Данные эксперименты заложили основусовременного понимания биотрансформации путем установления теории, что ворганизме протекает ряд химических реакций с экзогенным соединением длявыведения его с мочой в химически модифицированной форме.
Тем не менее,исследования метаболизма были ограничены сложностью изолирования иидентификации предполагаемых метаболитов. Однако существенный прогресс вобласти органической химии и аналитических методов привел к продвижению висследованиях фармакокинетики и метаболизма ксенобиотиков.Первой опубликованной реакцией метаболизма была реакция конъюгации сглицином. В 1841 и 1842 году, двое ученых независимо друг от друга принялибензойную кислоту и, по сообщению исследователей, наблюдали данныйконъюгат в моче «в обильном количестве» и «без видимых вредных последствий»[92, 56]. Выделенное соединение было схоже с бензойной кислотой, но приизучении строения молекулы было обнаружено, что в составе так же был азот.Идентифицировал это соединение, как гиппуровую кислоту, конъюгат глицина сбензойной кислотой, французский ученый по имени Дессень [35].При дальнейшем исследовании бензойной кислоты было обнаружено, чтоокисление предшествует конъюгации.
После приема коричной кислоты,наблюдали выведение гиппуровой кислоты [41, 100]. Но механизм этихпреобразований не был изучен, поскольку в ту эпоху, организм считался простососудом, в котором проходят химические реакции. Многие реакции для химиковбыли «абсолютно загадочными», потому что, вне организма, эти реакциипроходили в очень жестких условиях либо вообще были невозможны [29].Например, когда в 1867 году Schultzen и Naunyn опубликовали определение12фенола в моче людей и собак, которые принимали бензол, окисление бензола дофенола в условиях лаборатории считалось невозможным.
На сегодняшний деньпровести реакцию по преобразованию бензола в фенол можно только в жесткихнефизиологических условиях [67].В 1887 после приема ацетата пиридина у собак в моче был обнаружен Nметил пиридин, таким образом, была описана реакция метилирования [52]. Крометого, в 1887 году Jaffe и Cohn впервые обнаружили вещество, сопряженное суксусной кислотой [54]. Затем, в 1893 году Cohn подтвердил, что Nацетилирование является основной реакцией конъюгации [28].В ходе проведенных экспериментов было обнаружено, что выделяемыесоединения гораздо менее токсичные, чем исходные соединения. К 1893 годунакопилось достаточно доказательств для внедрения в научную литературутермина «детоксикация» [70, 1].В XIX веке считалось, что вещества модифицируются организмом в крови.Но вначале ХХ века, сторонники теории трансформации веществ в органахсмогли подтвердить свои предположения с помощью таких методов, как резекцияпечени, перфузия печени и почек лабораторных животных.
О том, что в печенипроходит реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой стало известноблагодаря методу с применением серий перфузированных органов собаки(например, печени или селезенки).Систематизировал накопившиеся труды по изучению метаболизма в 1947году Welshman R.T. Williams. Именно Williams предложил разделить реакцииметаболизма на 2 фазы, что привело к появлению до сих пор известных терминов«I фаза» и «II фаза» [98].Благодаря достижениям в области аналитических и биохимических методованализа, начиная с 1950-х годов, ускорились темпы изучения метаболизма.Например, распределительная хроматография позволила дифференцировать ЛСотметаболитов.Возможностиабсорбционнойспектрофотомериитакжеулучшили как количественное, так и качественное определение ЛС и13метаболитов.
Впервые были выяснены кофакторы ферментативных реакций ибыли установлены ферментативные пути биосинтеза кофакторов. В конце 1950-хи начале 1960-х была открыта и охарактеризована система ферментов цитохромаР450, с помощью которой происходит микросомальное окисление ЛС истероидных гормонов [68, 58, 73, 72].В 1983 году из печени человека были выделены, идентифицированы иохарактеризованы основные компоненты цитохрома Р450 [95]. Определениеточной структуры метаболитов и их количественное определение сталовозможным благодаря развитию методов масс-спектрометрии и спектроскопииядерного магнитного резонанса.Несмотря на то, что направление по изучению метаболизма считают зрелым,достижения техники двигают вперед исследования по данной тематике.Фармацевтическая индустрия стимулирует к развитию большинство направленийсовременныхтехнологическихразработок,втом числевысокоразвитыеаналитические инструменты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
