Диссертация (1141110), страница 6
Текст из файла (страница 6)
А в ряде наблюдений, в частности наранних стадиях, имеется возможность локального воздействия на опухоль (ввиде радиочастотной термоабляции, региональной эмболизации или введения28лекарственных препаратов). В этой связи актуальной проблемой является неинвазивная лучевая оценка эффективности такого лечения.В 2000 г Национальный институт рака (National Cancer Institute, США)опубликовал так называемые критерии оценки ответа опухоли на лечение(Response Evaluation Criteriain Solid Tumors, RECIST) [187], основанные на измерении опухолевых узлов при помощи методов лучевой диагностики.
Однакоприменяемые для лечения ГЦР абляция и трансартериальная эмболизацияприводят к развитию некроза опухолевой ткани, а не к уменьшению размеровсамого образования [42, 43, 36].Учитывая вышеизложенное, для оценки эффективности локорегионального лечения больных ГЦР была разработана и в 2010 г опубликована модифицированная система критериев mRECIST [130].
В данной классификациивыделяют четыре вида противоопухолевого ответа. Полный ответ или регрессия, когда отмечается исчезновение признаков повышения контрастности(усиления сигнала) в артериальную фазу исследования во всех подвергнутыхвоздействию узлах. Частичный ответ или регрессия: уменьшение не менее чемна 30% суммы диаметров опухолевых (имеющих усиление сигнала в артериальную фазу) узлов по сравнению с соответствующими показателями, полученными до начала лечения. Прогрессирование заболевания: увеличение болеечем на 20% суммы диаметров опухолевых (имеющих усиление сигнала в артериальную фазу) по сравнению с показателями до начала лечения.
Стабилизация, когда не представляется возможным четкое определение частичной регрессии или прогрессирования.Таким образом, мультиспиральная компьютерная томография являетсяведущим методом неинвазивной диагностики ГЦР, развившегося на фонецирроза печени или при его отсутствии. Использование многофазного исследования после введения контрастного препарата облегчает проведение нетолько дифференциальной диагностики, но и способствует определению эффективности проведенного (оперативного и локорегионального) лечения.29Вместе с тем, до настоящего времени отсутствуют патогномоничные КТпризнаки ГЦР. Не достаточно изучены особенности семиотики ГЦР в зависимости от размеров новообразования и степени их злокачественности (степенигистологической дифференцировки). Относительно мало работ, посвященныхизучению особенностей кровоснабжения опухолевых узлов, определяющихвозможности локорегионального их лечения.
Требует дальнейшей разработкиопределения дифференциально-диагностических КТ признаков гиперваскулярных образований, в частности, ГЦР и ОУГ.1.2 Ангиоархитектоника и васкуляризация гепатоцеллюлярного ракаКак мы уже указывали, в основе денситометрических КТ характеристики васкуляризации очаговых образований лежат особенности накопления контрастного препарата, обусловленные главным образом ангиоархитектоникой ипроцессами гемоциркуляции в узлах.Процессы ангиогенеза и кровоснабжения опухолевой ткани являютсясущественным компонентом гепатоканцерогенеза [80]. Согласно современным представлениям процесс ангиогенеза подразделяется на два обширныхэтапа: васкулогенез и собственно ангиогенез.
При этом васкулогенез представляет собой процесс образования кровеносных сосудов denovo из мезодермальных клеток-предшественников, тогда как ангиогенез – развитие новыхсосудов из тех, которые сформировались во время васкулогенеза [164, 26].Известно, что ГЦР в большинстве случаев развивается на фоне фиброзапечени, вызванного хронической вирусной инфекцией (HBV или HCV). Вклассическом варианте ГЦР развивается из диспластических узелков при циррозе печени. По данным литературы [202] развитие опухолей вследствие индукции клеточной пролиферации ограничено возможностями кровоснабжающих артерий и поэтому, как правило, размеры образования не превышают 1-2мм.
Данная, начальная, фаза онкогенеза является аваскулярной, проходящейбез образования новых кровеносных сосудов. Для дальнейшего увеличенияразмеров опухолевого узла необходим доступ к повышенной поставке кислорода и питательных веществ, который может быть обеспечен путем образова-30ния дополнительных сосудов (переходом в ангиогенную фазу), то есть включением так называемого ангиогенного переключателя.Следует подчеркнуть, что в основе процессов ангиогенеза в ГЦР, равнокак и в других солидных опухолях, лежат те же основные механизмы, что ипри физиологической регенерации печени: секреция ангиогенных факторов,активация, пролиферация и миграция эндотелиальных клеток.
Отличия в молекулярных механизмах регуляции опухолевых сосудов касаются в первуюочередь нарушения баланса между проангиогенными и противоангиогеннымифакторами в сторону стимуляторов ангиогенеза. Именно этот механизм считается определяющим для роста опухоли и носит название «ангиогенный переключатель». Основными проангиогенными факторами при ГЦР являются фактор роста эндотелия сосудов, основной фактор роста фибробластов, факторроста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста β и ангиопоэтины [110].При раннем ГЦР в эндотелиоцитах определяются фенестры, а в синусоидах отсутствует базальная мембрана [153]. Однако в процессе прогрессирования опухоли происходят капилляризация синусоидов и артериализация ткани, одним из пусковых моментов которых является ангиопоэтин-1 в условияхгипоксии [128].
Капилляризация синусоидов проявляется в закрытии фенестрэндотелиальных клеток, отложении коллагена и ламинина в пространствахДиссе с формированием базальной мембраны по ходу синусоидов [103]. Примечательно, что процессы капилляризации синусоидов взаимосвязаны и состепенью злокачественности новообразования [206].Термином артериализация обозначают появление в печени новых непарных артерий, то есть артерий, не сопровождаемых желчным протоком [97].Клетки, выстилающие непарные артерии в ткани ГЦР, характеризуются положительной экспрессией гладко-мышечного α-актина [165].
А показатели внутриопухолевой плотности сосудов, имеющих положительную экспрессиюгладко-мышечного α-актина, коррелируют с уровнем пролиферации, степеньюзлокачественности и прогнозом жизни пациентов [148].31При этом уменьшаются показатели сосудистой плотности и соответственно степени васкуляризации по сравнению с нормальной тканью печени[87]. Часть незрелых опухолевых сосудов являются не совсем герметичными иимеют аномальный кровоток. Неполноценность базальной мембраны облегчает проникновение опухолевых клеток в общий кровоток, что способствуетразвитию метастазов. По данным литературы, выраженность процессов ангиогенеза в ткани опухоли коррелирует с развитием рецидивов и метастазов приряде новообразований [160].
Итогом таких изменений является формированиегиповаскулярных участков с развитием их выраженной гипоксии и/или некроза [78]. Одновременно с этим выраженная пролиферация опухолевых клетокГЦР также способствует развитию локальной гипоксии, которая стимулируетпроцессы ангиогенеза.Говоря о показателях сосудистой плотности, следует добавить, что морфологическая оценка степени васкуляризации ткани опухоли является важныммоментом патогистологического исследования биопсийного и операционногоматериала.Морфологическое изучение ангиогенеза и васкуляризации в ткани опухоли проводится путем оценки плотности микрососудов, изучения особенностей сосудистого рисунка, а также экспрессии ангиогенных факторов [171].
Вонкоморфологии в качестве показателя выраженности процессов ангиогенезачаще всего используется плотность микрососудов (ПМС), определяемая наиммуногистохимических препаратах с использованием маркеров эндотелиальных клеток. В свою очередь, плотность микрососудов определяется какобщее их количество, либо как удельная площадь их просвета на определенной площади ткани (в поле зрения микроскопа) [171]. Таким образом, сначалана препаратах под малым увеличением микроскопа определяют так называемые горячие точки, представляющие собой участки ткани с максимальнойваскуляризацией (наибольшим числом сосудов). Затем в них под большимувеличением микроскопа производят подсчет количества сосудов в поле зрения [191].32В качестве маркеров эндотелиоцитов в ткани ГЦР используются CD34,CD31, CD105 и фактор Виллебранда [183, 159]. Однако иммуногистохимические маркеры синусоидальных эндотелиальных клеток по-разному экспрессируются в нормальной и пораженной паренхиме.Несмотря на то, что CD34 относится к панэндотелиальным маркерам ине является специфическим маркером неоангиогенеза, данная реакция используется для дифференциальной диагностики новообразований печени и определения прогноза заболевания [208].В то же время показатели показатели плотности микрососудов рекомендуется использовать для оценки прогноза течения заболевания.
Было установлено, что плотность микрососудов, выявленных при помощи антител CD34,является независимым фактором прогноза выживаемости больных после резекции ГЦР [120]. Однако при сравнительном анализе плотности микрососудов на иммуногистохимических препаратах с CD34 и фактором Виллебрандалишь последний коррелировал с полным излечением больных после резекцииГЦР [205].
В другом аналогичном исследовании у пациентов, перенесших резекцию печени по поводу ГЦР, отсутствовали корреляции между плотностьюCD34 положительных сосудов и клиническими показателями опухолевой прогрессии (стадией новообразования и инвазией в воротную вену) [117].По сравнению с нормальными кровеносными сосудами опухолевые сосуды являются структурно и функционально аномальными. Так, новообразованные сосуды характеризуются повышенной разветвленностью и неравномерным диаметром. Они не полностью покрыты перицитами и имеются дефекты в базальной мембране, вследствие чего такие сосуды негерметичны. Впроцессе развития новообразований в них могут формироваться сосудистыеканалы, образованные опухолевыми клетками без эндотелиоцитов, отражающие процессы сосудистой кооперации и васкулогенной мимикрии [79].Васкулогенная мимикрия характеризуется дедифференцировкой опухолевых клеток в сторону эндотелиального фенотипа и образованием из нихспецифических трубчатых структур.
Данный процесс наблюдается преимуще-33ственно в солидных новообразованиях высокой степени злокачественности,где опухолевые клетки формируют так называемую вторичную систему кровоснабжения, независимую от процессов истинного ангиогенеза. Тем не менее, признаки васкулогенной мимикрии отмечаются и в ткани ГЦР в виде кровеносных структур, выстланных клетками, имеющими положительную экспрессию с антителами фактора роста гепатоцита (HGF) и фактора роста эндотелия сосудов и отрицательную - с CD31-и CD105 [178, 91]. Наличие васкулогенной мимикрии сочетается с высоким уровнем злокачественности, признаками инвазии и метастазирования, а также с меньшим периодом выживаемости. К сожалению, конкретные механизмы ее развития не выяснены, наибольше значение придается гипоксии и изменениям внеклеточного матрикса [96].Еще одной формой опухолевого ангиогенеза является так называемыйинтегрированный ангиогенез, который наблюдается, в частности, при угнетении процессов растущего ангиогенеза [169].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
