Диссертация (1140225), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Варианты повреждения зависят также и от целогоряда других факторов, включая особенности локального катаболизма легкихцепей, специфические взаимодействия моноклональных белков с тканевымии клеточными компонентами и характер тканевого окружения.31Помимо легких цепей, повреждающим фактором могут быть такжемоноклональные аномальные тяжелые цепи и целые Ig.
Субстратомпочечного повреждения является в основном образование депозитовмоноклональных белков, в ряде случаев механизм поражения связывают сантительной активностью парапротеинов против тканевых аутоантигенов.Так, при (HCV+)криоглобулинемическом нефрите установлена тропностьWA-перекрестного идиотипа моноклонального компонента криоглобулина кфибронектину мезангиального матрикса гломерул почек (Knight G.B. et al.,2010).При рецидиве моноклонального мембранозного ГН в почечномтрансплантате IgG3κ проявляет себя как антитело к рецептору фосфолипазыА2 [42].ПриС3-МПГНдиметрические-цепимоноклональныемогутдействовать как мини-антитела (АТ) к ингибиторному фактору Н, ведущемук бесконтрольной активации С3 альтернативного пути комплемента.При МПГН с моноклональными IgG3 депозитами этот субкласс mIgимеет уникальные физико-химические свойства.
Благодаря этому mIgG3становятся внутренне нефритогенным (независимо от объема клона, егопродуцирующего), благодаряспособности к самоагрегации через Fc–Fcвзаимодействие и повышенной способности к фиксации комплемента. И этоведеткактивациивоспалительныхмедиаторовспоследующейгломерулярной пролиферацией, лейкоцитарной инфильтрации и развитиюгломерулонефрита.Неисключается,взаимодействоватькакчтоАТмоноклональныеспокаещенепротеинымогутидентифицированнымигломерулярными антигенами.Из-за малого объема предлежащий В-клеточный (плазмацитарный) клонплохоподвергаетсяэрадикациииможетрецидивироватьпослетрансплантации почки, в то же время достижение полной гематологической32ремиссии может снизить эту вероятность и предотвратить потерютрансплантата [90].Гломерулопатии.I.3.1.
AL –амилоидоз.AL-амилоидоз - патология, для которой характерна избыточнаяпродукция аномальных легких цепей с аккумуляцией их в тканях в видефибрилл, как следствие клональной экспансии амилоидогенного клонаклеток В-лимфоцитарной линии. Около 20% случаев AL-амилоидозаассоциировано с множественной миеломой и болезнью Вальденстрема, атакже, в редких случаях, с так называемыми «секретирующими» Вклеточнымилимфомами.Убольшинствабольных(80%)признакизлокачественного лимфопролиферативного заболевания отсутствуют, в такихслучаях диагностируют первичный AL-амилоидоз [5].
При AL-амилоидоземогутнаблюдатьсясходныесММцитогенетическиеаномалии-транслокация 14q, делеция 13q. Отложение амилоидных фибрилл вмежклеточныхпространствахвнутреннихоргановприводиткпрогрессирующему нарушению их функции. Помимо легких цепей в составамилоида всех типов входят высокомолекулярный гликолизированныйпротеин («SAP- компонент амилоида сыворотки»), аполипопротеин Е,которые также способствуют формированию фибрилл и их стабилизации [1].Поражение почек с преобладанием гломерулярного повреждения (60–74% случаев) и развитием нефротического синдрома является наиболеетипичным проявлением. У 20% больных к моменту постановки диагноза ужеимеется хроническая почечная недостаточность (ХПН). Помимо почечногопоражения часто развивается поражение сердца и макроглоссия, могут также33вовлекаться периферическая и вегетативная нервная система, желудочнокишечный тракт, эндокринные железы, кожа, мягкие ткани, свертывающаясистема крови, клинически эти поражения проявляются недостаточностьюкровообращения, нарушениями ритма сердца, гипотензией, синдромомнарушенного всасывания, геморрагическим синдромом и другими [20, 11,12, 23, 24, 25].Диагноз подтверждается при морфологическом исследовании почечнойткани, а также слизистой ЖКТ, подкожной жировой клетчатки переднейбрюшной стенки.
В почке методом световой микроскопии амилоидобнаруживается преимущественно в мезангии и в стенках капилляров ипредставляет собой аморфные, бесклеточные, слабо-эозинофильные массы,приобретающие при окраске Конго-красным розово-оранжевый цвет, а приполяризационной микроскопии характерное зеленое светопреломление.
Приэлектронноймикроскопииотложенияамилоидарасположенные фибриллы 8–10 нм в диаметре,содержатхаотичнов стенках капилляровотложения фибрилл может приобретать спикулоподобный вид.Прогнозприестественномтечениинеблагоприятен,медианавыживаемости с момента установки диагноза – менее 2 лет. Терапиянаправлена на подавление продукции моноклональных легких цепей(применяются различные схемы химиотерапии, возможна высокодознаяхимиотерапия мелфаланом с последующей трансплантацией аутологичныхстволовых клеток), а также на коррекцию органных симптомов. Лечениедлительное, эффект отсроченный. При оценке гематологического ответаимеет значение концентрация свободных легких цепей (FLC), снижениекоторойпредшествуетклиническомуэффекту.Придостижениигематологического эффекта 5-летняя выживаемость больных составляет 78%.[5].I.3.2.
Болезнь отложения легких цепей (БОЛЦ), тяжелых и легкихцепей (БОТЛЦ), тяжелых цепей (БОТЦ).34Как и при амилоидной, при неамилоидной депозиции LC (БОЛЦ)в почках поражаются клубочки, в связи с чем нередко (у 40% больных)наблюдают развитие протеинурии нефротического уровня, как это бываетпри амилоидозе [85], но в отличие от AL-амилоидоза при БОЛЦ почечнаянедостаточность развивается раньше. В противовес амилоидозу при БОЛЦобразуютсягранулярныедепозитысгенерализованнымпоражениембазальных мембран - внутриклубочковых и перитубулярных.
Уремию упациентов с БОЛЦ диагностируют в среднем в течение 3 лет, а через 5 летона наблюдается почти у 2/3 больных [85]. Как и амилоидоз, БОЛЦ являетсясистемным заболеванием с поражением сердца (у 21% больных), печени (у19%), селезенки (у 8%), периферической нервной системы (у 8%).Следовательно, болезнь представляет собой общетерапевтическую проблемуи, по-видимому, распространена более широко, чем принято считать, ввидувысокой частоты выявления MGUS в популяции, а также экспериментальныхданных, свидетельствующих, что моноклональные LC реализуют своипатогенные свойства в 85% случаев [33, 77, 30, 37, 97].Также как и AL-амилоидоз, БОЛЦ может наблюдаться в отсутствиипризнаковзлокачественноголимфопролиферативногозаболевания,представляя собой самостоятельную нозологическую форму.При морфологическом исследовании почечной ткани методом световоймикроскопии в типичных случаях БОЛЦ выявляется Конго-негативныйузловой гломерулосклероз, изменения по типу МПГН, иногда отмечаетсяобразованиеполулуний.ПриИФсантителамиклегкимцепям,обнаруживаются линейно расположенные аморфные гранулярные депозитычаще вдоль базальной мембраны клубочков и канальцев, содержащихмоноклональные легкие цепи (k I, IV изотипа), реже в мезангии, артериях,артериолах, венах, в интерстиции и вдоль капсулы Боумена.
Приэлектронной микроскопии депозиты имеют нефибриллярный, электронноплотный мелкогранулярный характер.35Прогноз при БОЛЦ в целом неблагоприятный, и во многом зависит отналичия внепочечных депозитов и степени нарушения функции пораженныхорганов. Улучшение выживаемости удавалось добиваться применениемвысокодознойхимиотерапииспоследующейтрансплантациейпериферических стволовых клеток [1].I.3.3. Криоглобулинемический ГН при криоглобулинемии (КГ) I и IIтипов.В 1974 г. J.C. Brout et al. классифицировали криоглобулинемию на тритипа в зависимости от компонентов криопреципитата. Согласно этойклассификации, типы II и III относятся к смешанной КГ и состоят измоноклонального IgMκ (тип II) или поликлонального IgM (тип III) сосвойствамиревматоидногофактора(РФ)иантигена–обычнополиклонального IgG.После идентификации в 1989 г.
вируса гепатита С (HCV) отмечена связьсмешанной КГ с HCV-инфекцией. В настоящее время смешанную КГ II типарассматривают как специфический маркер хронической HCV-инфекции.МорфологическикриоглобулинемическийГН представляетсобоймембранопролиферативный (МПГН) / мезангиокапиллярный ГН (МКГН) смакрофагальнойинфильтрациейихарактеризуетсяутолщениемгломерулярных базальных мембран, интракапиллярной пролиферацией иналичиемвпросветеклубочковыхкапилляровкрупныхдепозитов,содержащих криоглобулины – «гиалиновых тромбов».
К развитию HCVассоциированного МПГН приводит отложение иммунных комплексов,состоящих из IgMκ-РФ и анти-HCV класса IgG в субэндотелиальномпространстве и мезангии клубочков почек.При электронной микроскопии часто, но не во всех случаях выявляютсямикротубулярныеиликольцевидныедепозитывсубэндотелиальномпространстве и в внутрипросветных тромбах, иногда депозиты могут иметьфибриллярную структуру [5].36Внепочечные проявления включают кожный васкулит (сосудистаяпурпура), вовлечение суставов, поражение слюнных желез, периферическойнервной системы. Реже развивается легочный васкулит или фиброзирующийальвеолит, вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта, головногомозга, коронарные сосуды.Прогнозопределяетсятяжестьюпораженияпочек,развитиемпеченочной недостаточности, сердечно - сосудистых и церебро-васкулярныхосложнений, ассоциированных с тяжелой артериальной гипертензией.Успешная терапия основного заболевания сопровождается смягчением илиисчезновениемсимптомовлимфопролиферативнойкриоглобулинемии.дискразииможетХимиотерапияприводитькВ-ремиссиинефротического синдрома и улучшению функции почек, что служитподтверждением патогенетической связи гемопатии и ГН [21, 22, 6, 7, 8, 9,10, 26, 27, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 2]I.3.4.
Микротубулярный (иммунотактоидный) гломерулонефрит(ГН) с депозитами моноклональных иммуноглобулинов.Редкий вариант поражения почек, ассоциированный с МГ, связан свысокоорганизованными кристаллоподобными структурами. У большейчасти больных с иммунтактоидным ГН в сыворотке крови выявляютсямоноклональные IgGκ или FLC κ-типа с нарушениями в структуревариабельной части, криоглобулинемия отсутствует. При морфологическомисследовании почечной ткани при световой микроскопии выявляетсяМПГН/МКГН или диффузный пролиферативный ГН, в отдельных случаях сэкстракапиллярнойгломерулопатия,гиалиновыереакцией,иногдапсевдо-тромбы.атакжеобнаруживаютПриИФатипичнаяатипичныевдольстенкимембранознаяэозинофильныегломерулярныхкапилляров и в мезангии находят гранулярные депозиты моноклональных Igчаще класса G, С3, или LC, в ряде случаев идентичные содержащимся вкрови.
При электронной микроскопии отмечают высокоорганизованные37неамилоидные микротубулярные депозиты диаметром 10–60 нм, с просветомвнутри, расположенные параллельно и образующие пучки преимущественносубэпителиально, а также субэндотелиально, вдоль гломерулярной базальноймембраны и в мезангиуме. У некоторых таких больных при исследованиикостного мозга выявляют популяцию лимфоцитов, экспрессирующихмоноклональные Ig. Клинически заболевание протекает с протеинурией илинефротическим синдромом, микрогематурией, артериальной гипертензией,ХПН, помимо почек могут быть затронуты синовиальные оболочки, чтопроявляется тяжелой эрозивной артропатией.
Прогноз неблагоприятный, нопри проведении агрессивной химиотерапии улучшается [5].I.3.5.Пролиферативный(мембранопролиферативный)ГНсмоноклональными IgG (IgG3κ).Вариант поражения почек, который начал изучаться только в последнеевремя. В почечной ткани выявляют депозиты моноклонального IgG, уотдельных больных, обычно при наличии депозитов IgG3κ, моноклональныйIgG в сыворотке крови не определялся. При световой микроскопии находятМПГН/МКГН или диффузный пролиферативный гломерулонефрит, иногда сполулуниями. При электронной микроскопии отмечают гранулярныеэлектронно-плотныедепозитывмезангии,субэндотелиальноисубэпителиально, напоминающие обычные иммунные комплексы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
