Диссертация (1140225), страница 7
Текст из файла (страница 7)
При ИФэти депозиты содержат Ig одного класса, преимущественно иммуноглобулинкласса G(G3), с одним типом LC – либо κ, либо λ. В 90% случаевобнаруживают также депозиты комплемента [5].В наблюдении Sethi S. et al., (2010) среди 61 пациента у 28 (46%) спролиферативными ГН (после исключения СКВ и вирусных гепатитов В и С)выявлялся М-протеин в сыворотке крови. У 20 среди 28 (71%)моноклональные иммуноглобулиновые депозиты такого же изотипа каксывороточныйМ-протеин,определенвгломерулахпри38иммунофлюоресцентномисследовании.ИзотипымоноклональныхIgпредставляли собой IgG, реже IgM и в одном случае IgA [93, 94].НаиболеечастоболезньпроявляласьАГ,ПУипочечнойнедостаточностью, С3 и С4 – уровни в сыворотке крови были снижены у 40%пациентов, указывая на активацию классического пути комплемента.MGUS была наиболее частой (57%) моноклональной гаммапатией у этихпациентов, в других случаях выявляли ХЛЛ, лимфоплазмацитарнуюлимфому/макроглобулинемию Вальденштрема, низкой злокачественности Вклеточную лимфому, ММ.
[34, 93].Ретроспективноеисследование37пациентовпролиферативнымиформами ГН с моноклональными депозитами показало [81],чтосоответствующий сывороточный М-протеин был документирован только у11 (30%) этих больных, предполагая что пролиферативный ГН может бытьвызван малыми количествами моноклональных Ig – ниже тогоуровня,который определяется в системной циркуляции методом иммунофиксации. У1 из 11 пациентов моноклональная гаммапатия была определена толькоспустя 3 года при применении более чувствительных методов Freelite имультипараметрической проточной цитометрии костного мозга.
32 пациентав этом исследовании имели IgG-изотип: (IgG1 – 9 (28.1%), из них 7 - IgG1κи 2 - IgG1λ, IgG2λ - 2 (6.3%) и IgG3 - 21 (65.6%), ниже 17-IgG3κ и 4-IgG3λ.ИменноIgG3 может ассоциироваться с отсутствием М-протеина присывороточной иммунофиксации.Лечение не достаточно разработано, результаты иммуносупрессивнойтерапии различными группами препаратов вариабельны, отчетливый эффектфиксируется не всегда.
На современном этапе критериями включения вгруппуассоциированныхсМГГНпредлагаютсчитатьналичиегломерулярных моноклональных депозитов (одного субкласса IgG и одногоизотипалегкихцепей),гранулярногохарактераприэлектронноймикроскопии, с эндокапиллярной пролиферацией и чертами, характернымидля МПГН или МН, в отсутствии криоглобулинемии [81, 97, 37, 54, 90].39I.3.6. С3-гломерулонефрит, болезнь «плотных депозитов».C3-гломерулопатиякакотдельнаяморфологическаяформахарактеризуется, прежде всего, отложением в структурах почек С3компонента комплемента при отсутствии депозитов иммуноглобулинов, этоотличаетС3-гломерулопатиюотмембранопролиферативногогломерулонефрита I типа, для которого типично одновременное выявлениеС3 и Ig. Выделяют две формы С3-МПГН/МКГН: болезнь плотных депозитов(DDD) и идиопатический С3-гломерулонефрит [4].ОсновнымлентовидныхдиагностическимдепозитовкритериемповышеннойDDDявляютсяэлектроннойнаходкиплотностивгломерулярной базальной мембране, капсуле Боумена, тубулярной базальноймембране при электронной микроскопии.
Наиболее часто в составедепозитовобнаруживаютС3-компоненткомплементаподаннымиммунофлюоресценции, но состав плотных депозитов во многих случаяхостается невыясненным. Характерными для пациентов с DDD являютсяначало болезни в виде нефритического синдрома и плохой прогноз - развитиеХПН через 2–4 года у половины пациентов. Другой особенностью DDDявляетсяпрактически100%возвратданнойпатологиивтрансплантированной почке в среднем через 9 месяцев, часто еще быстрее,указывает на наличие циркулирующего повреждающего фактора. Хотяприрода этого фактора (иммунная или неиммунная) не ясна, допускают, что врезультатепервичнойактивациикомплементаобразуетсямембранатакующий комплекс (С5b-9), который и повреждает БМК.Считают, чтоактивностиизбыточная активация С3 связана с нарушенемС3-конвертазы,котораярегулируетсяС3-нефритическимфактором, являющимся по сути аутоантителом IgG.
Нефритический фактор,связываясь с неоантигеном на С3-конвертазе, делает ее резистентной кдействию ингибиторного фактора Н, присутствие нефритического фактораи/или дефицит фактора Н (мутация гена, наличие антител) ведут к40бесконтрольной активации комплемента по альтернативному пути, снедостаточной его инактивацией. АТ к С3-конвертазе (С3-нефритическийфактор)былиобнаруженыассоциированномсу 7моноклональнойиз9пациентовгаммапатией,(78%)С3-ГН,предполагая,чтомоноклональные Ig могут действовать как С3-нефритический факторУстановлено также, что моноклональные λ-LC вызывают ингибициюфункции фактора Н. [95, 106, 96].Имеющиеся наблюдения свидетельствуют в пользу гипотезы о значениивпатогенезеDDDотложенийметаболитовС3врезультатепротеолитического его разрушения на ГБМ.
Однако до настоящего времениточно неизвестно, ответственны ли отложения фрагментов С3 в ГБМ заформирование плотных депозитов, или плотные депозиты предшествуютотложению комплемента. Также до сих пор непонятно, почему у некоторыхпациентов с нерегулируемой активацией комплемента по альтернативномупути развивается DDD, а у других – атипичный ГУС и другие гломерулярныезаболевания.Servais A. et al. (2012) проанализировали роль приобретенной игенетической аномалии комплемента в когорте из 134 взрослых пациентов идетей,изкоторых29имелиболезньплотныхдепозитов,56–гломерулонефрит с изолированными С3-депозитами и 49 – первичныйМПГН/МКГН I-го типа. В общей сложности у 53 пациентов был низкийуровень С3 и у 65 – положительный нефритический фактор, достоверно чащевыявляющийся у больных с болезнью плотных депозитов, чем при другихгистологических типах [92, 4].В наблюдении Sethi S.
et al. (2010) среди 14 пациентов с DDD в возрасте40 лет и старше, 10 (71%) имели сопутствующий диагноз MGUS, у 6 из 10(60%) пациентов наблюдалась прогрессия в ХБП и у 1 (10%) – рецидив впочечном трансплантате. В указанных случаях, низкие уровни фактора Н,наличие ауто-АТ или генетическая основа (Н402 аллель комплементарногофактораН)былиопределены.Этоподтверждаетспособность41моноклональных Ig действовать как анти-фактор Н АТ, результируясь вактивацию альтернативного пути комплемента и развитие DDD.
При этом 5пациентов имели прогрессию к терминальной стадии в период около 47месяцев несмотря на химиотерапию у 4 пациентов [94].При изучении 32 случаев С3-ГН в клинике Майо был охарактеризованпредлежащий клон клеток: 10 (31%) имели моноклональный Ig в сыворотке.Среди них у 9 пациентов: у 5 выявлена MGUS, у 1 –ХЛЛ и у остальных 3пациентов аномальные клоны. Важно, что у пациентов, которые получалитерапию, направленную на эрадикацию моноклонального пролиферативногопроцесса, наблюдалось значительное снижение гематурии и ПУ истабилизацию функции [36, 105].I.3.7. Ассоциированная с моноклональными легкими цепями (LC,обычно k1) проксимальная тубулопатия (LC cиндром Фанкони cкристаллами).Возникает у 30% больных с моноклональными LC вследствие ихтоксическоговоздействиянаклеткипрокисмальныхканальцев.Моноклональные LC обладают ингибирующей способностью к К-Na АТФазеклетокканальцевогоэпителия,чтоприводиткнарушениямреабсорбционной функции проксимальных канальцев с развитием синдромаФанкони.Клиническиепроявления:канальцеваяпротеинурия,нормогликемическая глюкозурия, аминоацидурия, фосфатурия, а такжепроксимальный ренальный тубулярный ацидоз, возможно гипокалиемия,гипофосфатемия, гипоурикемия.
Описаны также случаи дисфункций какпроксимальных, так и дистальных канальцев. Снижение концентрационнойспособности и реабсорбции натрия может привести к дегидратации, чтоувеличиваетрискразвитияцилиндровойнефропатииипочечнойнедостаточности.Приморфологическомисследованиивыявляюткристаллические(игольчатой формы) фибрилло-подобные включения LC в эпителии42проксимальных канальцев и тубулярная атрофия.
Образование кристалловсвязывают с включением в клетки проксимального тубулярного эпителияVκ1 субтипа LC, в которых имеется замена аминокислоты в 30 позициивариабельной порции. Такие LC резистентны к протеолизу и поэтому неподвергаются эндоцитозу и деградации в клетках проксимальных канальцев.Лечениевключаетвсебяборьбусгипогидратацией,коррекциюметаболического ацидоза и гипофосфатемии, и химиотерапию (ХТ) [5].I.4.
Заключение.Моноклональная гаммапатия по современным представлениям эторезультат гиперпродукции одного малого клона клеток В-лимфоцитарнойлинии.Моноклональной гаммапатией неопределенного значения (MGUS)обозначают состояние, при котором моноклональный протеин находят вкрови с помощью стандартных лабораторных тестов в количестве менее 30г/л (при олигосекреторных вариантах менее 15 г/л) при отсутствии конечныхорганных поражений - CRAB-критериев (гиперкальциемия, почечнаянедостаточность, анемия, поражение костей), характерных для миеломнойболезни и других ассоциированных В-клеточных опухолей.Термин MGUS был введен в 1978 году R.Kyle и его группой дляотграниченияотпонятия«доброкачественнаяпарапротеинемия»Waldenstrom´a (1960 год), поскольку на большом клиническом материале около 1400 человек «асимптоматитических» на момент исследования,отметили среди них более высокий, чем в общей популяции, риск развитияovert-гематологических секретирующих опухолей с частотой около 1-2% вгод.
Дальнейшее изучение показало, что MGUS можно рассматривать нетолько как предопухолевое состояние, практически всегда предшествующееразвитию множественной миеломы (ММ), болезни Waldenstrom´a (Wm) идругих секретирующих неоплазм, но и как общетерапевтическую проблему.43Новым направлением в изучении заболеваний неопухолевой природы,ассоциированных с MGUS, стали, в первую очередь, поражения почек –органа, через который осуществляется клиренс моноклональных белков,включаясвободныепредложенноголегкиевтурбодиметрическогоцепи(FLC),последнееметодавремявыявляемыхпомощьювысокочувствительногоВажностьFreelite.сэтойпроблемыподчеркивается введением в 2012 году термина для объединения связанных сMGUS гломерулопатий и тубулопатий- моноклональная гаммапатияренального значения (MGRS).
Среди различных форм поражения почек,входящих в эту группу, большое внимание в последние годы уделяютизучению мембранопролиферативного гломерулонефрита (МПГН), часторефрактерного к стандартным схемам иммуносупрессивной терапии.Актуальной является проблема разработки алгоритма обследования этойкатегории больных дляулучшения дифференциальной диагностики иобоснования нового подхода к таргетной терапии через воздействие намалый В-клеточный клон, секретирующий моноклональные белки снефропатогенными токсическими эффектами.Глава II.Материалы и методы исследования.На первом этапе исследования проведен ретроспективный анализисторий болезни 20402 больных, госпитализированных в разные отделенияКлиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеванийим.Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ имени И.М.
Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет) в период с 2013 по 2016 г.г. (за четырегода), среди которых отобрали 11392 больных, у кого был выполненэлектрофорез белков сыворотки крови (ЭФ) и по показаниям другие методыизучения белковых фракций крови (и мочи) – иммунофиксация (ИФ) и методопределения свободных легких цепей иммуноглобулинов – FLC (Freelite),44для определения средней частоты выявления МГ среди терапевтическихбольных и уточнения профиля терапевтической патологии, сочетающейся сМГ.Среди больных нефрологического профиля, кому выполнены всеиспользованные методы исследования МГ проведено сопоставление этихметодов с определением их диагностической ценности.Для решения поставленных задач исследования сравнивали две группыбольных с выявленной МГ: группа 1, в которую вошли больныененефрологического профиля из гепатологического, пульмонологического,ревматологического и терапевтического отделений, и группа 2 – больные снеопухолевыми заболеваниями почек из нефрорлогического отделения, какосновная группа.II.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
