Диссертация (1140225), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В 2009 году Weiss B.M. et al.,исследовав группу из 30 пациентов с ММ, установили, что в 27 случаях ееразвитию предшествовала MGUS. С помощью электрофореза белковсыворотки среди этих 27 пациентов у 21(78%) был выявлен М-градиент, у 6(22%) при использовании метода Freelite – только FLC. Из 3-х оставшихсяпациентов с ММ, 1 имел единственный образец сыворотки за 9,5 лет доустановления диагноза, у 2-х других пациентов, у которых диагностированаIgD-ММ, образцы сыворотки были взяты за 3 и 5 лет до установлениядиагноза. Таким образом, истинная частота обнаружения MGUS до развитияММ могла достигнуть 100% [102].Landgren O. et al., проанализировав к 2009 году 77469здоровыхдобровольцев, включенных в скрининговое исследование US PLCO (Prostate,Lung, Colorectal, and Ovarian), сформировали группу из 71 пациента, укоторых развилась ММ.
В образцах сыворотки крови этих пациентов,исследованных на наличие М-градиента с помощью электрофореза,иммунофиксации и метода определения свободных легких цепей (FLC) впромежутке между 2-9,8 годами до развития ММ, MGUS выявлялась за 2года до установления диагноза ММ у 100.0% (87.2%-100.0%), за 5 лет – у94.6% (81.8%-99.3%), свыше 8 лет – у 82.4% (56.6%-96.2%) [72].С современных позиций критериями MGUS является концентрациямоноклонального белка в сыворотке пациента составляет менее 30 г/л (приолигосекреторнойMGUSменее15г/л),количествоклональныхплазматических клеток в костном мозге - менее 10%, при отсутствииконечныхорганныхпоражений,обозначаемыхкакCRAB-синдром(гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия и повреждения костей)характерных для злокачественных клональных В-лимфоплазмаклеточыхдискразий [66, 70, 3].16Новым аспектом изучения MGUS стало открытие неопухолевыхэффектовмоноклональныхпротеинов.Врезультатерядаэпидемиологических исследований [69, 108, 80] МГ, отвечающая критериямMGUS,можетдолгоевремяоставатьсянемодифицируемой,имеядоброкачественное течение, но у большей части через разные срокитрансформироваться в «overt» опухоли (при плазмоклеточном фенотипе вММ, при лимфоцитарном фенотипе в В-лимфопролиферативные).
Примернов 10% случаев MGUS может быть причиной неопухолевых заболеваний, приэтом малый В-клеточный клон – источник моноклональной белковойсекреции, не проявляет свойства активной (бесконтрольной) пролиферации иинфильтративному росту, что не характеризует его как злокачественнуюопухоль.К настоящему времени описано более 130 неопухолевых заболеваний,которые могут быть ассоциированы с MGUS, из них у части эта связьрассматривается как устойчивая, неслучайная: холодовая агглютининоваяболезнь (IgM k-MGUS, синдром Рейно, акроцианоз, С3-аутоиммуннаягемолитическаядистальнаяанемия),сенсорнаяневропатия),периферическаясимметричная,ксантоматозневропатиячасто(моноклональный(IgМMGUS,диемиелинизирующаяIgGксантоматомные повреждения, внекожные вовлечения-80%,кожные- орбита, костныймог, лимфоузлы, печень и другие), склеромикседема (IgG λ, диффузноеутолщение кожи, легочная гипертензия).К группе ассоциированных с MGUS состояний относятся и некоторыередкие синдромы: как синдром Schnitzler (IgМ k - 80%, нейтрофильныйуртикарный дерматоз с повышением СРБ и SAA, артралгии, боли в костях,гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия, редко – АА-амилоидоз); TEMPIсиндром(телеангиэктазии,эритроцитозсповышениемвыработкиэритропоэтина, MGUS, перинефральный отек, внутрилегочные шунты);POEMS-синдром (IgG λ - 90%, периферическая невропатия, органомегалия гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия, эндокринопатия, моноклональная17гаммапатия, изменения кожи).
В связи с этим MGUS становится не толькогематологической, но и общетерапевтической проблемой.Кроме того с MGUS могут быть связаны и некоторые формы пораженияпочек – гломерулопатии и тубулопатии.I.1.1. MGUS как предстадия плазмаклеточных и В-лимфоцитарныхнеоплазм.MGUS практически всегда предшествует развитию плазмаклеточныхгематологических опухолей. У пациентов с MGUS малигнизация клеток Влимфоцитарной линии увеличивается с возрастом [41, 68, 34].Тлеющую (smoldering) миелому (SMM) считают следующей послеMGUS стадией формирования множественной миеломы (ММ).
Для неехарактерны повышение концентрации М-белкадо 30 г/л и более,содержание плазматических клеток в костном мозге выше 10%, но также какна ранней стадии – MGUS, отсутствуют выраженные конечные органныеповреждения (CRAB-синдром) [70, 3].При ММ в отличие от предыдущих стадий - MGUS и SMM, выявляетсяCRAB-синдром, важнейшим из проявлений которого считаютповреждения(лизискостей,остеопороз,патологическиекостныепереломы),возникающие вследствие инфильтрации костей скелета плазматическимиклетками.Обязательнымпризнакомдолгоевремясчиталивысокоесодержание моноклонального белка в сыворотке крови - более 35 г/л иповышение содержания плазматических клеток в костном мозге более 10%.В настоящее время введены поправки в критерии ММ, которые былиприняты на согласительной комиссии (International Myeloma Working Group –IMWG, 2014).
Согласно, которым ММ может быть диагностирована прилюбом уровне МГ и клональных плазматических клеток в костном мозге, нос обязательным наличием CRAB- синдрома.Поскольку переход от MGUS к злокачественным симптоматическимсостояниям является эволюционным процессом, то дифференциальный18диагноз между MGUS и этими «overt» неоплазмами чрезвычайно важен, ночасто затруднен.I.1.2. Две модели стратификации риска прогрессирования MGUS.На сегодняшний день не существует надежных биологических маркеров,с помощью которых можно было бы определить, риск прогрессированияMGUS в ММ или других ассоциированныех В-лимфоцитарные неоплазмы.Стратификация риска прогрессированияосновывается наклиническихпоказателях, установленных в ходе эпидемиологических исследований.Ориентируются на две прогностические модели риска MGUS в ММ.
Однабыла разработана в клинике Майо, вторая - испанской исследовательскойгруппой. Модель клиники Майо базируется на оценке количества и типамоноклональных белков сыворотки крови с выделением трех основныхфакторов для стратификации риска прогрессирования. Высоким рискомобладает не-IgG изотип MGUS, концентрация М-градиента в сыворотке ≥ 15г/л и изменение нормальногоотношения свободных легкий цепейиммуноглобулинов FLC κ/λ (<0,26 и >1,65).Основанием для введения последнего критерия послужили исследованияRajkumar S.V. et al.: среди 1148 пациентов с MGUS, существенноеувеличение риска озлокачествления к 20 годам авторы выявили у тех из них,которые имели нарушение соотношения κ/λ цепей (относительный риск 2,6),вне зависимости от величины и типа MGUS [86].Были смоделированы четыре группы риска: из 1148 2% пациентовимели низкую (без факторов риска), 10% - промежуточно-низкую (любой 1из 3 факторов риска), 18% промежуточно-высокую (любые 2 из 3 факторариска), и 27% - высокую степень риска (все 3 факторы риска).исследованиялегливосновустратификационноймоделиЭтириска19прогрессирования MGUS, рекомендованную к применению IMWG в 2014году [86].Увеличение относительного риска прогрессирования MGUS прибольшей степени нарушения соотношения κ/λ цепей связано с клональнойэволюциейплазматическихклеток.Молекулярныеигенетическиемеханизмы, ведущие к трансформации MGUS в ММ, в конечном итогеприводят к разобщению синтеза легких и тяжелых цепей иммуноглобулинови нарушению синтеза моноклональных FLC.Результаты проведенных исследований вновь повысили интерес кобсуждению необходимости и сроков обследования пациентов с MGUS.
Еслиранее обследование пациентов с MGUS с целью выявления признаков еепрогрессирования проводилось ежегодно, то согласно IMWG 2014 годаповторное обследование пациентов после выявления у них MGUS должнопроводиться через каждые 3-6 месяцев в зависимости от установленногорискапрогрессирования,толькопациентыснизкимрискомпрогрессирования (2%) могут проходить повторное обследование раз в 2-3года [50].Несмотря на установленные к настоящему времени факторов рискапрогрессирования заболевания, данные онеобходимости проведенияпревентивной терапии у пациентов с высоким риском прогрессированияMGUS отсутствуют, и этот вопрос требует дополнительных исследований.Rawstron A.C. et al.
в небольшом исследовании показали, что фенотипплазматических клеток (CD138/38/45) и наличие моноклональных FLCсывороткиформируютотдельныйнезависимыйфакторрискапрогрессирования MGUS [88].На выявлении аномальных плазмацитов в костном мозге больных сMGUS при использовании метода мультипараметрической проточнойцитометрии и цитогенетического метода основана так называемая испанскаямодель, предложенная исследовательской группой из Испании. Длянормальных плазмацитов характерна экспрессия CD138 и CD38.
В то же20время к особенностям аномальных плазмацитов относится снижениеэкспрессии CD38, повышение экспрессии CD56, а также отсутствие CD19и/или CD45. Согласно испанской модели факторами риска прогрессированияMGUS являются соотношение аномальных и нормальных плазмацитов ≥ 95%и анеуплоидия ДНК. Исходя из этих 2 критериев, стратификация рискапрогрессирования в течение 5 лет составила: 2% при отсутствии критериев,10% при наличии 1 критерия и 46% при наличии 2 критериев. Примерно у10% пациентов с MGUS наблюдалось прогрессирующее увеличение Мпротеина, ведущеек SMM и, затем, к симптоматической миеломе.Врезультате проведенных исследований сделан вывод, что прогрессирующаяMGUS с момента своего появления соответствует медленно развивающейсяили ранней миеломе, в отличие от стабильной доброкачественной MGUS.II.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
