Диссертация (1140225)
Текст из файла
1Министерство здравоохранения Российской Федерациифедеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образованияПервый Московский государственный медицинский университет имениИ.М.Сеченова(Сеченовский Университет)Мрыхин Николай НиколаевичКлиническое значение олигосекреторных моноклональных гаммапатий убольных общетерапевтического профиля.14.01.04–«Внутренние болезни»Диссертацияна соискание ученой степени кандидата медицинских наукнаучный руководительдоктор медицинский наук, профессорКозловская (Лысенко) Лидия ВладимировнаМосква –20192Оглавление.ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………….4ГЛАВА I.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………...12I. 1. Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) –современное состояние вопроса………………………………………………...12I.1.1. MGUS как предстадия плазмаклеточных и В-лимфоцитарныхнеоплазм………………………………………………………………………….17I.1.2. Две модели стратификации риска прогрессирования MGUS…….18I.2. Методы диагностики MGUS………………………………………………..20I.3. Моноклональные гаммапатиии, ассоциированные с поражением почек моноклональные гаммапатии ренального значения (MGRS)………………..27I.3.1. AL –амилоидоз………………………………………………………32I.3.2. Болезнь отложения легких цепей (БОЛЦ), тяжелых и легких цепей(БОТЛЦ), тяжелых цепей (БОТЦ)……………………………………………..33I.3.3.
Криоглобулинемический ГН при криоглобулинемии (КГ) I и IIтипов……………………………………………………………………………..35I.3.4. Микротубулярный (иммунотактоидный) гломерулонефрит (ГН) сдепозитами моноклональных иммуноглобулинов…………………………….36ПролиферативныйI.3.5.(мембранопролиферативный)ГНсмоноклональными IgG (IgG3κ)…………………………………………………37I.3.6. С3-гломерулонефрит, болезнь «плотных депозитов»……………..38I.3.7. Ассоциированная с моноклональными легкими цепями (LC,обычноk1)проксимальнаятубулопатия(LCcиндромФанкониcкристаллами)……………………………………………………………………..41I.4. Заключение…………………………………………………………………..42ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………43II.1.
Методы исследования……………………………………………………..44II.2. Методы исследования МГ…………………………………………………46II.2.1. Метод ЭФ белков сыворотки крови и мочи………………………463II.2.2. Метод ИФ белков сыворотки крови и мочи……………………..47II.2.3. Метод Freelite (метод определения свободных легких цепей всыворотке крови)………………………………………………………………...48II.3. Методы статистической обработки………………………………………..48ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ…….49III.1. Частота выявления моноклональной гаммапати (МГ) среди больныхмногопрофильного терапевтического стационара…………………………….49III.2. Клиническая оценка моноклональной гаммапатии (МГ), выявленной убольных отделений ненефрологическогопрофиля……………………………52III.2.1.
Изменения клинического диагноза у исходно ненефрологическихбольных с выявленной МГ…………………………………………………….55III.3. Частота выявления и клиническая оценка моноклональной гаммапати(МГ) у больных нефрологического профиля………………………………….66III.4. Количественная оценка МГ у больных отделений ненефрологического(группа 1) и нефрологического (группа 2) профиля (период 2013-2016 гг.)...71III.4.1.
Эффективность методов определения МГ у нефрологическихбольных (группа 2)………………………………………………………………79III.4.2. Характеристика МГ у нефрологических больных по составумоноклональных белков……………………………………………………….84III.4.3. Иммунногистохимическая картина биоптатов почки у больныхХГН с выявленной МГ…………………………………………………………..94III.5.
Заключение…………………………………………………………………98ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….100ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………..102СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………104СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….1074Введение.Актуальность.Олигосекреторная моноклональная гаммапатия (МГ), за которойзакрепился термин моноклональная гаммапатия неопределенного значения –MGUS (термин введен в 1978 году R.Kyle и группой) по современнымпредставлениям–пролиферирующегорезультатклонагиперпродукцииклетокодногоВ-лимфоцитарноймалоголинии,чащеплазматических. До настоящего времени MGUS считали преимущественнопредопухолевымклональнымсостоянием,практическивсегдапредшествующим по результатам двух независимых эпидемиологическихисследований [72, 102] за несколько лет развитию множественной миеломы(ММ), макроглобулинемии Вальденштрема (MW) и других секретирующихВ-клеточныхопухолей.Установленадостаточновысокаяраспространенность MGUS в общей популяции – более чем у 3% людейстарше 50 лет, при этом риск трансформации в «overt» гематологическуюопухоль составляет 1% в год [67, 68 71].
Активное изучение MGUS впоследнии годы показало, что она может быть причиной развития пораженияорганов и тканей неопухолевой природы [80, 59, 50, 13]. Открытиенеопухолевого,вмоноклональныхтомбелковчислеиммуно-воспалительногообусловилопониманиепотенциалаолигосекреторноймоноклональной гаммапатии не только как гематологической, но и какобщетерапевтической проблемы.Описано около 130 заболеваний, ассоциирующихся с MGUS – холодоваяагглютининовая болезнь, некоторые формы периферической невропатии,криоглобулинемия, ксантоматоз и другие, включая и достаточно большойкруг почечных заболеваний, связь которых с МГ признается устойчивой,причинной [34, 76, 97, 13, 28].В2012годудляразграниченияMGUScеевозможнымдоброкачественным течением от варианта с четкой направленностью5тканевотоксических эффектов моноклональных белков на почки былпредложен объединяющий термин «моноклональная гаммапатия ренальногозначения» – MGRS [76, 84].
Изучение заболеваний, входящих в группуMGRS,являетсяперспективнойобластьюнаучныхисследованийвнефрологии, поскольку открывает новые подходы к таргетной терапии черезвоздействиенанефропатогенныеответственныйклеточныйклон,продуцирующиймоноклональные белки [81, 37, 54, 39, 103]. Многиевопросы, в том числе касающиеся и клинических аспектов проблемы –дифференциального диагноза, вариантов течения и особенно определениятактики лечения недостаточно разработаны, в связи с чем, их изучениепредставляет собой актуальную медицинскую проблему.Цель исследования.Определить частоту выявления и варианты моноклональной гаммапатии(МГ) среди терапевтических больных, в том числе с неопухолевымипоражениями почек, для оптимизации методов их диагностики и разработкитактики лечения.Задачи исследования.1.
Установить частоту МГ среди больных, госпитализируемых вмногопрофильныйтерапевтический стационар, охарактеризовать этихбольных по возрасту и полу, очертить круг заболеваний, ассоциирующихся сМГ, и их соотношение, изучить частоту МГ в группе больных снеопухолевыми поражениями почек.2. Сравнить различные используемые в клинической практике методыисследованияМГтурбидиметрическогоиихметодакомбинации,определенияиммуноглобулинов, FLC – «Freelite»нефрологических больных.оценитьсвободныхэффективностьлегкихцепейи его место в обследовании63. ОценитьразличныемоноклональныхбелковвариантысредиМГбольныхповеличинеинефрологическогосоставупрофиля,выделить характерные для нефрологических больных особенности МГ.4. Изучитьморфологическиеформыпораженияпочекиммуновоспалительной природы – хронического гломерулонефрита (ХГН)с выявленной МГ, определить иммунофлюоресцентным методом частоту ихарактер иммунных отложений в нефробиоптате, оценить значение данногометода в подтверждении (верификации) диагноза ассоциированного с МГХГН.Научная новизна работы.Впервыевотечественноймногопрофильногораспространенностьмедицинскойтерапевтическогомоноклональнойпрактикенастационарагаммапатиибазеизучена(МГ)средитерапевтических больных.Определена средняя по стационару частота выявления МГ и частота МГсреди больных разного терапевтического профиля, при этом она оказалась в2 раза выше среди нефрологических больных.
Установлено, что величина МГу подавляющего большинства нефрологических больных (99%), как и убольшинства больных ненефрологического профиля (82%, после исключениябольных с вновь диагностированными в терапевтическом стационаре ММ идругимисекретирующимиВ-клеточныминеоплазмами)относитсяколигосекреторной МГ, по объему соответствующей так называемоймоноклональной гаммапатии неопределенного значения – MGUS.Впревыедляустановлениянаиболееинформативныхметодовопределения МГ, в том числе малой по объему, в группе нефрологическихбольных проведено сравнение электрофоретических методов исследованиябелков сыворотки крови и мочи – ЭФ и ИФ с 3-х компонентнойсывороточной скрининговой панелью, включающей кроме того методопределения свободных легких цепей, FLC – «Freelite»,доказано ее7преимуществовдиагностикепередMGUSиспользованиемтолькотрадиционных электрофоретических методов.Впервые на достаточно большой для данной патологии выборкеохарактеризован спектр моноклональных белков, выявляемых у больныхнефрологическогопрофилявзависимостиотнозологическойпринадлежности, в том числе преимущественный тип легких цепей, вомногом определяющий тканевоспецифические эффекты моноклональныхбелков при патологии почек.Вусловияходноголечебногоцентрапроанализированыморфологические варианты ХГН, ассоциированного с MGUS, и оценены спомощьюиммунофлюоресцентногометодаисследованиячастотаобнаружения и характер депозитов моноклональных иммуноглобулинов и ихкомпонентов в ткани почки этих больных, что важно для подтверждениядипгноза и обоснования таргетной терапии.Теоретическая и практическая значимость.Вклиническихусловияхсредибольныхмногопрофильноготерапевтического стационара была определена частота сопутствующеймоноклональной гаммапатии, преимущественно малого объема – MGUS,котораятребуетуточненияидинамическогонаблюденияиз-засохроняющегося в течение многих лет риска прогрессии в «overt»секретирующие В-лимфоплазмаклеточные гематологические неоплазмы.На достаточном клиническом материале подтверждено значениеисследования на наличие MGUS нефрологических больных в связи сдоказаннойвнастоящеевремяспособностьюмоноклональныхиммуноглобулинов и их фрагментов вызывать неопухолевые пораженияпочек, в том числе иммуновоспалительной природы.Установлена целесообразность ввдения в алгоритм обследованиянефрологических больных с подозрением на MGUS метода «Freelite» с еговысокой чувствительностью к определению свободных легких цепей8иммуноглобулинов, mFLC – основной составляющей MGUS у больныхизученными формами ассоциированных заболеваний почек.Показана необходимость при проведении нефробиопсии больным ХГН сMGUS выполнения иммунофлюоресцентного исследования: обнаружение вткани почки депозитов моноклональных белков указывает на наличие убольного малого пролиферирующего клона клеток В-лимфоцитарной линии,оценкакоторогодаетоснованиедляцеленаправленностивыборахимиотерапии.Основные положения, выносимые на защиту.1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
