Диссертация (1140223), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Кметодам,определяющимрубец/фиброзмиокардаотносятся,например,эхокардиография – speckle tracking, сцинтиграфия миокарда, компьютернаятомография,магнитно-резонанснаятомография(МРТ),многоканальноеповерхностное ЭКГ картирование и т.д.Изучение структуры миокарда с помощью эхокардиографии (ЭХОКГ) былипредприняты в начале 80-х годов XX столетия. В основе этого метода лежатфизические характеристики отраженного от миокарда ультразвукового сигнала:участки миокарда с большим количеством соединительной ткани обладаютбольшей эхогенностью, в то время как ишемизированные области выглядят менееэхогенными [8]. Количественная видеоденситометрия миокарда (метод эхоотражения) позволяет количественно оценить выраженность фиброза миокардамежжелудочковой перегородки как самой объемной структуры сердца [8].Неинвазивное исследование фиброза миокарда может проводиться при помощи59анализа отраженного сигнала (echoreflectivity analysis) [61].
По данным рядаавторов запись изображения сердца должны проводиться из парастернальнойпозиции по длинной оси ЛЖ в серошкальном режиме в фазу диастолы в режимеjpeg на компакт-диск и анализироваться с помощью программы NIH Image наперсональном компьютере [21]. В качестве характеристики фиброза миокардарассчитывают распределение плотности пикселей (в англоязычной литературеBroad Band — BB) [21].В 2011 году на кафедре пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУимени И.М. Сеченова проведено исследование объемной фракции фиброза впредсердиях, основанное на использовании эхокардиографических изображениймежпредсердной перегородки из апикальной четырехкамерной позиции [2].Изображения записывались в формате jpeg и в последующем анализировались припомощи программы Image J. При помощи данного программного обеспеченияпроводилась количественная оценка фракции «100% ярких» пикселей в толщемежжелудочковой перегородки (базальный отдел) и межпредсердной перегородки(вся перегородка), процентное отношение которых к площади перегородок ипринималось за показатель фракции фиброза [2].
По мнению авторов, данныйметод может быть использован для выявления более раннего фиброза миокардапредсердий у больных с фибрилляцией предсердий, а также для динамическогонаблюдения за пациентами, получающими терапию [2]. В качестве ограниченийисследования следует указать отсутствие морфологической верификации степенифиброза.Последнее время резко возрос интерес к исследованию сывороточныхмаркеров фиброза. Ведутся поиски наиболее специфического сывороточногомаркера фиброза сердца. Сывороточные маркеры обмена коллагена (например,трансформирующий фактор роста β1 (ТФР-β1), матриксная металлопротеиназа 1,тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы 1-го типа и т.д.) - одни изнаиболее простых и доступных подходов к определению фиброза миокарда.Преимуществамиисследованиясывороточныхмаркеровявляютсямалаяинвазивность, снижение риска погрешности, связанных с ошибками в работеврачей и, кроме того, эти исследования могут проводиться в течение всего периода60обследования и лечения.
Перспективным маркером воспаления и фиброза можетстать галектин-3. Галектин-3 рассматривается как возможный потенциальныймаркер фиброза различных органов, в том числе сердца и печени.1.9. Галектин-3 – сывороточный маркер фиброза. Галектины – группалектиновых белков, связывающих определенные углеводы (β-галактозиды).Лигандами для галектинов могут быть белки ВКМ, такие как ламинин,фибронектин, эластин, а также поверхностные гликопротеины клетки, в том числеинтегрины,раково-эмбриональныйантиген(РЭА)ибактериальныйлипополисахарид (ЛПС), рецепторы для факторов роста (эпидермальный факторроста фибробластов, инсулиноподобный и тромбоцитарный факторы роста).Галектин-3 имеет уникальную структуру среди других 15 галектинов,представляет собой химерный белок (химерный-тип), имеющий с одной стороныдомен, узнающий углеводы (CRD – carbohydrate recognition domain), с другой дополнительный нелектиновый домен, который может быть вовлечен в процесс егоолигомеризации.
Экспрессия галектина-3 обнаружена в макрофагах, эозинофилах,нейтрофилах и тучных клетках. Его экспрессия наиболее выражена в легких,селезенке, желудке, толстой кишке, надпочечниках, матке и яичниках. Галектин-3также экспрессируется, хотя и в меньшей степени, в сердце, печени, почках,головном мозге, поджелудочной железе. Тем не менее, при патологическихсостояниях, уровень экспрессии гена галектина-3 может значительно возрастать,что не препятствует диагностической точности исследования данного маркера(например, в сердце и печени).Галектин-3проявляетплейотропныебиологическиефункции,играяключевую роль во многих как физиологических, так и патологических процессах.Он участвует в развитии таких биологических событий как эмбриогенез, адгезия,пролиферация клеток, апоптоз, сплайсинг мРНК, бактериальная колонизация имодулирование иммунного ответа.У галектина-3 выявлены противоположные эффекты на клетки в зависимостиот его локализации: внутриклеточно он защищает клетки от апоптоза [51,89],внеклеточно может вызвать гибель клеток [51,152] (Рис.11).
Известно, что61интрацеллюлярный (цитоплазматический) галектин-3 – ингибитор апоптоза. Вследза апоптотическими стимулами цитоплазматический галектин-3 в комплексе ссинексиномпроникаетвмитохондрии,гдеонвзаимодействуетспротивоапоптотическим белком - Вcl-2 и блокирует изменение митохондриальноймембраны и высвобождение цитохрома С [133], таким образом препятствуяапоптозу.Рисунок 11.
Эффекты галектина-3 в зависимости от его локализации поданным M.A.Bik (2009) с изменениями [51], А – внеклеточно, В - внутриклеточно.ВКМ – внеклеточный матрикс, РНП – рибонуклеопротеины, Вcl-2 противоапоптотический белок.В противоположность вышесказанному, экстрацеллюлярно расположенныйгалектин-3 может вызвать гибель клеток [89]. Расположенный вне клетки,экзогенно, он может стимулировать клеточную смерть, например, действуя на Тклетки [66] .Большинство функций, описанных для галектина-3, скорее усиливают, чемуменьшают воспалительный процесс. В исследованиях отмечается повышениеуровня галектина-3 у пациентов с ожирением [183], а также у пациентов сфибрилляцией предсердий и МС [20], у пациентов с преддиабетом и диабетом[191].Галектин-3 и фиброз. В фибробластах локализация галектина-3 в клеточныхотделах зависит от пролиферативного статуса клетки.
В состоянии покоя галектин-623 находится преимущественно в цитозоле, в то время как в период клеточногоделения он перемещается в ядро [115]. Эта, связанная с ростом локализация, атакже повышенная экспрессия белка в пролиферирующих клетках, подразумеваетучастие галектина-3 в регуляции пролиферации клеток [117]. Галектин-3 можетрегулировать рост клеток, и, видимо, вовлечен в контроль клеточного цикла.Вместеповреждениягалектин-3секретируетсявовнеклеточноепространство, что стимулирует процесс фиброза через активацию покоящихсяфибробластов и их размножение. Активация фибробластов характеризуетсяповышением экспрессии белков цитоскелета (α-гладкомышечного актина (αsmooth muscule actin αSMA) – маркера внутриклеточного фиброза и коллагена 1типа α1 цепи– маркера внеклеточного фиброза (COL1A1).
Синтез αSMA иCOL1A1 усиливается в фиброзных тканях через галектин-3 опосредованнуюактивацию [157]. Таким образом, галектин-3, вероятно, играет одну изцентральных ролей в развитии фиброза, регулируя экспрессию матриксныхкомпонентов фиброза [157]. Галектин-3 действует не только на синтез новыхкомпонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген 1 типа, но и влияет надеградацию ВКМ, регулируя активность тканевого ингибитора металлопротеиназ иматриксных металлопротеиназ.Галектин-3исердечно-сосудистаясистема.Рольгалектина-3впрогрессировании ХСН активно изучается в последние годы и привлекает всебольшеевнимание.Обнаружено,чтогалектин-3оказываетвлияниенамиокардиальный фиброз и на развитие сердечной недостаточности [11,149]. Синтезгалектина-3 усиливается при гипертрофии миокарда у пациентов с артериальнымстенозом и у пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью [11].Возможно, блокада синтеза галектина-3 замедлит прогрессирование ХСН иуменьшит вызванную этим заболеванием смертность [11].
По данным некоторыхисследований галектин-3 достоверно коррелирует с N-терминальным пропептидомпроколлагенаIII(PIIINP),атакжесдругимимаркерамиметаболизмаэкстрацеллюлярного матрикса, такими как матриксная металлопротеиназа-2 итканевый ингибитор металлопротеиназы-1 [64].63С учетом всего вышесказанного, галектин-3, вероятно, играет немаловажнуюроль в синтезе фибриллярного коллагена и активации воспалительного процесса[11].Онвзаимодействуетсразличнымилигандами,расположеннымивэкстрацеллюлярном матриксе. Так экспериментальные и клинические данныедемонстрируют корреляцию между экспрессией гена галектина-3 и пролиферациеймиофибробластов,фиброгенезом,репарациейтканей,воспалениемиремоделирование сосудов и сердца, а также тяжестью сердечной недостаточности[66].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
