Диссертация (1140223), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Все это способствует развитию фиброза.Лептин активирует окисление СЖК и тем самым способствует снижениюсодержания интрацеллюлярных липидов в печени, что улучшает чувствительностькинсулину(антистеатогенноедействие).Развитиелептинорезистентностисопровождается ускорением синтеза и накоплением ТАГ в печени, что приводит кразвитию или усугублению уже имеющегося стеатоза печени и неалкогольногостеатогепатита (НАСГ). Кроме того, в печени лептин может увеличиватьактивностьфосфоенолпируваткарбоксикиназы(ФЕПКК)–регуляторного43фермента глюконеогенеза, а также тормозит стимулированный инсулиномтранспорт глюкозы в жировых клетках через ГЛЮТ-4 [4].
Все это приводит кгипергликемии и усугублению ИР.При стеатозе печени гепатоциты, с одной стороны, более подверженыапоптозу, с другой,высвобождаются– подавлена их репликация [16]. После апоптозасигнальныемолекулы,стимулирующиепролиферациюидифференцировку клеток печени. Одновременно с пролиферацией запускаетсяфиброз [16]. Кроме того, у всех больных с НАЖБП наблюдается постпрандиальнаягиперинсулинемия, которая оказывает влияние на степень выраженности фиброза убольных с НАЖБП без СД 2-го типа [16]. Таким образом, гипергликемия иинсулинорезистентность,повышениеуровнясвободныхжирныхкислот,провоспалительных цитокинов могут приводить к апоптозу гепатоцитов иактивации воспалительных клеток с прогрессированием фиброза печени.
НаРисунке 8 представлена схема, демонстрирующая прогрессирование НАЖБП отпростого стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита до выраженногофиброза и цирроза печени. При этом риск сердечно-сосудистых заболеванийвозрастает с тяжестью НАЖБП [167].Печень можно рассматривать не только как орган–мишень системноговоспалительного ответа, но и как непосредственный источник провоспалительныхцитокинов. НАЖБП сопровождается повышением уровня в крови такихцитокинов, как СРБ, ФНО–a, ИЛ–6 и др.
[167]. Они, в свою очередь,обусловливают целый каскад воспалительных реакций, приводящих в конечномсчете к повреждению гладкомышечных клеток, эндотелиальной дисфункциисосудов и повреждению самих гепатоцитов, формируя таким образом «порочныйкруг». Цитокины также увеличивают производство фибриногена и тканевогоингибитора активатора плазминогена (ИАП–1) в печени (Рис.3).
Все это, дополняягиперсекрецию ИАП–1 жировойтканью, приводит к протромботическимсостояниям [165] и повышает риск атерогенеза и других ССЗ, усиливаетвоспаление и апоптоз β-клеток поджелудочной железы, что усугубляет ИР [167](Рис. 6).44Рисунок 8. Схема прогрессирования неалкогольной жировой болезнипечени от простого стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита довыраженного фиброза и цирроза печени. Риск развития сердечно-сосудистыхкатастроф возрастает с тяжестью НАЖБП.Нарушения реологических параметров крови способствуют повышениюобщего периферического сопротивления на уровне микроциркуляции, а такжегиперактивация СНС, наблюдающейся при ИР и МС, лежат в основе развитияартериальной гипертензии [36].
Таким образом, причиной высокой смертностиполиморбидных пациентов с МС и НАЖБП служат сердечно-сосудистыекатастрофы. В свою очередь, НАЖБП – это отягощающий фактор теченияатеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [18,143,167,168].ДиагнозНАЖБПвбольшинствеслучаяхзатруднителен,в связи сотсутствием у пациентов специфических жалоб и скудностью клиническойкартины.
Нередко жалобы у пациентов отсутствуют или скрыты под «маской»сопутствующей патологии. Поэтому заболевание, как правило, диагностируетсяслучайно, при проведении УЗИ органов брюшной полости или биохимическогоанализа крови. У пациентов с ожирением, сахарным диабетом и метаболическимсиндромом следует активно выявлять неспецифические симптомы НАЖБП иизменения, как со стороны печени, так и сердечно-сосудистой системы.451.5.1 . Способы диагностики стеатоза и фиброза печени при НАЖБП.В настоящее время предлагается множество методов оценки стеатоза/фиброза печени, которые можно разделить на несколько групп:I. Лабораторные методы:1) Прямые маркеры фиброза – характеризуют метаболизм внеклеточногоматрикса(фиброгенезифибринолиз),например,гиалуроноваякислота,проколлагеновые пептиды, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1.2) Непрямые маркеры фиброза.
Это сывороточные маркеры, напримерцитозольные и митохондриальные ферменты - АЛТ и АСТ; соотношение уровнейАСТ/АЛТ(коэффициентДеРитиса);количествотромбоцитов;гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ). Однако данные маркеры неспецифичны, чтозатрудняет диагностику НАЖБП и фиброза.II. Инструментальные методы оценки стеатоза /фиброза печени:1)Визуализирующие методы обследования (УЗИ, компьютерная томография -КТ). Наиболее доступным из неинвазивных методов оценки стеатоза печенислужит ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. По даннымлитературы, чувствительность и специфичность УЗИ печени составляет 60–94% и88–95% соответственно [130].
Если содержание жира в печени превышает 30%ультразвуковое исследование (УЗИ) имеет высокую чувствительность (89%) испецифичность (93%) в выявлении НАЖБП [22]. Однако данный метод не лишеннедостатков: 1) визуальная оценка эхогенности паренхимы зависит от опытностиврача УЗ-диагностики; при содержании жира менее 30% диагностическая ценностьметода заметно снижается; 2) затруднение использование визуального метода дляоценки состояния печени в динамике.2)Эластография печени. Доказана положительная корреляционная связь междурезультатами, полученными при эластографии, и биопсией печени [137].3)Биопсия печени. Гистологическое исследование ткани печени служит«золотым стандартом» в диагностике НАЖБП.
На основании результатов даннойпроцедуры можно диагностировать НАЖБП и фиброз печени с достаточновысокой степенью специфичности. Однако данный метод также не лишеннедостатков.Методинвазивен(существуетрискосложнений,например,46кровотечение, прокол близлежащих органов), существует различная доступностьповрежденныхотделовпечени(проводитсязабор1/500частипечени),невозможность динамического контроля в процессе лечения. Кроме того, могутвозникнуть ошибки выборки и погрешности работы самого специалиста, как вработе, так и интерпретации полученных данных. По данным Ч.С. Павлова и соавт.(2006) в 15–35 % наблюдений при выполнении пункционной биопсии печениполучают неизмененную ткань печени, в 1,5 % – неинформативный материал [28].Наконец, отказ пациентов от данной процедуры и высокая цена исследования,также могут служить препятствиями проведения биопсии.
Следовательно,существуютопределенныепоказаниядляпроведениягистологическогоисследования, и данная методика не проводится всем пациентам с подозрением наНАЖБП.В 2012 году разработаны рекомендации Американской Ассоциации поИзучению Заболеваний Печени, по данным которых биопсия печени должна бытьвыполнена у пациентов высокого риска по трансформации стеатоза в стеатогепатити прогрессирующий фиброз, при невозможности у них исключить другие причиныразвития стеатоза и хронических болезней печени без гистологическогоисследования (класс рекомендаций 1, уровень В) [57]. Повторное выполнениебиопсии печени у пациентов НАЖБП или стеатогепатитом не оправдано [57].Кроме того, по данным А.Г. Комовой, М.В. Маевской (2014) биопсия печенипоказана при активности сывороточных трансаминаз в 2 раза и болеепревышающей верхний лимит нормы [22].
В связи с чем, перспективными могутбыть неинвазивные методы исследования НАЖБП.Существует индекс расчета стеатоза печени - Fatty Liver Index (FLI). Данныйалгоритм основан на следующих показателях: индекс массы тела (ИМТ),окружности талии, уровнях триглицеридов и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ),точность исследования – 0,84 (95% ДИ, 0.81-0.87).
Индекс может приниматьзначения от 0 до 100. Значение FLI < 30 - исключает стеатоз печени, при FLI ≥ 60 жировая дистрофия печени высоковероятна [49]. Табл.2. Авторы рекомендуютиспользование данного индекса для выявления и обследования пациентов свысоким фактором риска развития стеатоза [49]. Клиническое значение FLI было47продемонстрировано в исследовании RISC Study. Работа включала 1307 пациентовдо 60 лет без СД 2 типа с высоким риском развития ССЗ. По данным авторов,показатели FLI коррелировали с ИР, толщиной комплекса интима-медиа, сповышенным риском развития ИБС [78]. Также прогностическая способность FLIбыла показана еще в двух исследованиях.
В одном из них при 9-летнемнаблюдении за 3811 пациентами было установлено, что высокие значения FLIбыли независимыми предикторами развития СД 2 типа [47]. В 15-летнемисследовании Cremona с 2074 пациентами было показано, что высокое значениеFLI ассоциируется с высоким риском смертности, как от ССЗ, так и от патологиипечени [55]. Таким образом, данный индекс может быть использован длядиагностики стеатоза печени, и возможно, прогноза развития ССЗ и у пациентов сМС.Индекс стеатоза печени - Fatty Liver Index (FLI) [49]:log – логарифмВ рекомендациях Американской Ассоциации по Изучению ЗаболеванийПечени (2012) предложена шкала оценки фиброза печени при НАЖБП (NAFLDfibrosis score) [57]. Ценность применения NAFLD fibrosis score показана вметаанализе 13 исследований, включающих 3064 пациентов. Использование шкалынаправлено на выявление группы пациентов высокого риска по трансформациистеатоза печени в фиброз и/или цирроз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
