Диссертация (1140128), страница 15
Текст из файла (страница 15)
[5].В результате проведенного исследовании выявлено, что у больныхГПА,имеющих пораженииносаи придаточных пазух отмечаетсядостоверная обратная корреляционная зависимость с наличием экспрессиимРНК ИЛ-4 (-0,86) и ИЛ-12 (-0,86) в МПК, уровнем сывороточного ИФН-α (0,68).
ИЛ-4 обеспечивает развитие Th2 типа иммунного ответа и выработку101антител,обеспечивающихразвитиеваскулита.[18]ИЛ-12являетсясвоеобразным антагонистом ИЛ-4, так как обеспечивает развитие Th1 типаиммунного ответа [28], участвующего в формировании гранулемы.[39]Обнаружение достоверной обратной корреляционной зависимости междуэкспрессией ИЛ-4, ИЛ-12 в МПК и поражением носа и придаточных пазухдает основание предполагать, что МПК не участвуют в развитии Th1 и Th2типов иммунного при поражении носа и придаточных пазух у больных ГПА.Таким образом, при поражении носа и придаточных пазух у больных ГПАоправданно изучение экспрессии цитокинов в тканевом микроокружении, тоесть локально. ИФН-α, циркулирующий в системном кровотоке, являетсяфакторомнеспецифическойпротивовируснойзащиты,индукторомвыработки ИФН-γ.[86] Однако, при поражении носа и придаточных пазухноса у больных ГПА отмечается достоверная обратная корреляционнаязависимостьспродукциейИФН-α,чтоговоритобизменениипротивовирусной защиты у больных ГПА.Поражение орбиты – наиболее частое офтальмологическое проявлениепри различных клинических формах гранулематоза с полиангиитом.Поражение глазницы характеризуется развитием гранулем, дакриоаденита свыраженной воспалительной инфильтрацией окружающих тканей, в томчисле глазодвигательных мышц, деструкцией костных стенок глазницы.Нередковстречаютсянаблюдаетсянеспецифическиевторичноеповреждениеконъюнктивиты,зрительногонерваэписклериты,вследствиеваскулитов сосудов сетчатки в 10-18% случаев больных с вовлечениеморгана зрения.[97]Исследование демонстрирует, что мононуклеарыпериферическойкрови больных ГПА с поражением органа зрения экспрессируют цитокины,которые способствуют развитию как васкулита (ИЛ-4 стимулирует синтез АТВ-лимфоцитами)стимулирует[29],роститакигранулематозногодифференцировку102Th0ввоспаления(ИЛ-12Th1)[18].ИЛ-18,циркулирующий в системном кровотоке способен поддерживать как Th1, таки Th2 тип иммунного ответа (с преобладанием Th1 типа иммунного ответа).ИЛ-18 участвует в макрофагальном иммунитете[34].
ПрейотропностьдействияИЛ-18способствуетразвитиюкакваскулита,такигранулематозного воспаления у больных ГПА с поражением зрения.Поражение органа слуха встречается приблизительно у 40% больных.УбольшинствадиагностируетсявследствиепациентовсэкссудативныйнепосредственногоГПАссреднийпораженияпоражениемотит,органакоторыйсреднегоухаслухаразвиваетсяиполостисосцевидного отростка некротизирующей гранулемой, которая сочетается сэкссудативным процессом, мастоидитом и параличем лицевого нерва.[98]Выявление достоверной обратной корреляционной зависимости междуэкспрессией ИЛ-12 в МПК и поражением органа слуха позволяетпредположить, что мононуклеары периферической крови не способствуютразвитию Th1-типа иммунного при поражении органа слуха у больных ГПА.Наличие обратной корреляционной зависимости с продукцией ИЛ-18,который является мощным индуктором ИФН-γ в системном кровотоке даетоснование заподозрить наличие нарушение механизмов развития клеточногоиммунитета при поражении органа слуха у больных ГПА.Поражение гортани и/или трахеи, такое как изъязвление илиподглоточный стеноз встречаются не часто, но в некоторых случаях можетбыть единственным проявлением ГПА.
Подглоточный стеноз встречается у10-20% больных ГПА и наиболее часто в детском и подрастковом возрасте.Основная причина подглоточного стеноза – это деструкция окружающейткани, вызванная васкулитом и уменьшением кровоснабжения зоныпоражения.Гистологическое исследование пораженной зоны трахеи игортани у больных ГПА выявило наличие грануляционной ткани иваскулита.[99]Учитываяналичиедостовернойобратнойсильнойкорреляционной зависимости между экспрессии мРНК ИФН-γ в МПК и103поражением гортани у больных ГПА, можно предположить, что впериферических мононуклеарах больных ГПА с поражение гортанинарушается Th1/Th2 баланс и угнетается Th1 тип иммунного ответа(клеточный иммунитет). Также Угнетение Th1 типа иммунного ответа припоражении гортани у больных ГПА можно предположить из-за наличияобратной достоверной корреляционной зависимости с продукцией ИЛ-18 убольных ГПА.
ИЛ-6 обладает про и противовоспалительными свойствами,способен активировать макрофаги.[31] Наличие обратной достовернойкорреляционной зависимостимежду экспрессией гена ИЛ-6 в МПК ипоражение гортани указывает на то, что периферические мононуклеары неучаствуют в выработке ИЛ-6 при поражении гортани. Вероятно, припоражениигортани,целесообразноизучениелокальнойпродукциицитокинов.При изучении патоморфологии поражения легких у больных сваскулитамиописаныосновныегистологическиеособенности,характеризующие поражение легких у больных ГПА: наличие некроза,гранулематозноговоспаленияиваскулита.Гранулемымогутбытьнескольких видов, включая наличие рассеянных или в виде «рыхлыхгроздей» гигантских клеток, окруженных гистиоцитами, или гигантскихклеток, выстилающих географический некроз или микроабсцессы, иокружающих микрогранулемы.[100] Обнаружение достоверной прямойкорреляционной зависимости между поражением легких и экспрессией геновИФН-γ, ИЛ-6 и ФНО-α в МПК у больных ГПА дает основание предполагать,что МПК являются активными участниками развития легочного поражения уданной группы больных.
Экспрессия ИФН-γ обеспечивает развитие Th1 типаиммунного ответа и формирование гранулемы[32], ФНО-α обеспечиваетпрезентацию протеиназы 3 на поверхности нейтрофила и как следствиеразвитие васкулита сосудов легких.[30] ИЛ-6 обладает свойствами как про-,так и противовоспалительного цитокина, который способен обеспечитьразвитие как острого, так и хронического воспаления[32] в легких у больных104ГПА.
Наличие прямой достоверной корреляционной зависимости междупродукцией ИЛ-18 и поражением легких у больных ГПА, указывает, чтоданный цитокин является участником развития поражения легких у даннойгруппы больных, способствуя формированию гранулемы (Th1 иммунныйответ), васкулита (Th2 иммунный ответ), а также активации макрофагальногозвена иммунитета.Поражение почек представляет собой некротизирующий процессмелких и средних артерий с быстроразвивающимся фибриноидным некрозомдеструкциейиСлабоиммунныйявляетсямассивнымиполиморфно-клеточныминекротизирующийморфологическимгломерулонефритотличительныйинфильтратами.сполулуниямикритериемАНЦА-ассоциированных васкулитов. Тяжесть и распространенность поврежденияможет значительно варьироваться: от некроза почечного клубочка домассивных (циркулярный, круговых, периферических) полулуний и частыхперигломерулярных гранулематозных реакций.
Диффузная или выраженнаяинтерстициальная инфильтрация Т и В-лимфоцитами, моноцитами имакрофагамипредставляетсобойдругуючастуюморфологическуюособенность тубулита.[5] В результате проведенного исследования выявленадостоверная обратная корреляционной зависимости между поражениемпочек у больных ГПА и уровнем экспрессии гена ИФН-α (-0,36), что можетуказывать на изменение функционирования ЦТЛ, NK-клеток и Т-клеток убольных ГПА с поражением почек. Данное предположение подтверждаетсяработойToqnarelliвоспалительныхисоавторов,процессовпригдеГПА,былопоказано,почечныечтопомимомикрососудистыеэндотелиальные клетки могут способствовать накоплению и активации NКклеток в стенках сосудов почек, которое может привести к формированиюнекротизирующего васкулита в почках при ГПА.[101]Анализкорреляционныхвзаимосвязейопределилоналичиедостоверной прямой корреляционной зависимости между экспрессией мРНК105ФНО-α в МПК; сывороточными ИЛ-8 (0,37) и ИЛ-18 (0,41) и снижениемскорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2 у больных ГПА споражением почек.
Кроме того, достоверная обратная корреляционнаязависимость была обнаружена между наличием нарушения почечнойфункции со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60мл/мин/1,73м2 у больных ГПА и уровнем сывороточного ИФН-α (-1,0).Снижение СКФ до уровня менее 60 мл/мин/1,73 м2свидетельствует оналичии продвинутой стадии ХБП. [103] ФНО-α обеспечивает презентациюпротеиназы 3 на поверхности нейтрофила [30] и как следствие можетспособствовать развитию васкулита сосудов почек. ИЛ-8 способен повышатьадгезивность нейтрофилов, вызвать повышение экспресии молекулы адгезии1, а также стимулирует транслокацию протеиназы 3 на поверхностьнейтрофилов, тем самым обеспечивая большую вероятность связыванияпротеиназы 3 с АНЦА.[80] Таким образом,ФНО-α в МПК, уровеньсывороточного ИЛ-8 у больных ГПА могут способствовать презентациипротеиназы 3 на поверхности нейтрофилов и последующему повреждениюсосудов почки.
Наличие прямой достоверной корреляционной зависимостимежду уровнем сывороточного ИЛ-18 и снижением скорости клубочковойфильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2 у обследованых больных ГПА споражением почек (из 19 больных ГПА со снижением СКФ менее 60мл/мин/1,73м2 11 имели обострение ГПА, 8 - ремиссию ГПА), указывает,что данный цитокин участвует в патогенезе васкулита в почке и, какследствия, нарушения функции почек. Повышение его уровня в сывороткекрови у больных ГПА в нашем исследовании коррелировало со степеньюснижения почечной функции у данной группы больных, способствуяформированию Th1 и Th2 типа иммунного ответа, а также активациимакрофагального звена иммунитета.106Лечение больных ГПА и ограничения нашего исследования:Всепациенты,включенныесоответствующую терапию согласновисследованиеполучалиРоссиийским и международнымрекомендациям по лечению ГПА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
