Диссертация (1140128), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Повышаетхемотаксис,фагоцитоз,гемопоэз,проницаемостьсосудистойстенки.Запускает реакции воспалительно-регуляторного каскада, стимулируетсинтез коллагена. Играет важную роль в развитии местного воспалительногопроцесса.[91] Участие ИЛ-1β в реакции воспаления определено его высокойтропностью к нейтрофилам, базофилам, эндотелиоцитам. Это составляетоснову местного (аутокринного и паракринного), а также системногогуморального действия. При действии ИЛ-1β увеличивается пул моноцитов инейтрофилов в крови и очагах воспаления [92]. Нейтрофилы при действииИЛ-1β запускают реакцию респираторного взрыва и усиливают синтезактивныхформкислорода.[93,94]ИЛ-1βактивируетсенсибилизированных антигеном Т и В-лимфоцитов.[32].96пролиферациюВ ходе развития адекватного клеточного иммунного ответа у здоровогочеловека необходима стимуляция синтеза его главных медиаторов — ИФН-γи провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-1β.
[95] Однако в работеLamprecht и соавторов было показано, что у больных ГПА определяютсяглубокие изменения Т-клеточного иммунного ответа, включая Th1-типаиммунногоответа.ОбнаруживаютсяаномальныеТ-клеткиэкспрессируеющие на своей поверхности ЕК-подобные рецепторы. Авторыутверждают,чтонарушениерегуляторныхТ-клетокиизменениеТ-клеточного иммунного ответа у больных ГПА может способствоватьформированию гранулем и аутоиммунитета. [96]При снижении стимуляции синтеза ИЛ-1β у больных ГПА, вероятно,создаются условия для развития изменений в Т-клеточном иммунном ответе.и может способствовать развитию обострения заболевания в течение года.По данным проведенного обследвания выявлено, что среднее значениесывороточного ИЛ-1β у больных с отрицательной динамикой ГПА в течениеодного года составляет 36.5 пг/мл.
Среднее значение ИЛ-1 у больных сотсутствием обострения ГПА в течение одного года составляло 72,2 пг/мл.Отмечается тенденция у уменьшению сывороточного ИЛ-1β у больных сотрицательной динамикой заболевания в течение года. Содержание ИЛ-1β уздорового человека составляет от 1 до 11 пг/мл в в сыворотке крови [97].Диапазон значений от 5,1 до 19,7 пг/мл, определяемый как фактор рискаразвитияотрицательнойдинамикиГПА,незначительнопревышаетпоказатели, определемые у здорового человека. Проведенное исследованиеуказывает на то, что у больных с отрицательной динамикой ГПА в течениегода имеется снижение стимуляции синтеза ИЛ-1β, что вероятно, создаетусловия для развития изменений в Т-клеточном иммунном ответе и можетспособствовать обострению заболевания в течение года.97Корреляция между клиническими данными и данными исследованияцитокинов у больных ГПАУ больных, имеющих признаки васкулита, имеется достоверная прямаякорреляционная зависимость с сывороточными уровнями ФНО-α (0,82),ИФН-α (0,67).
Ключевое значение в некротизирующем повреждениисосудистой стенки имеют АНЦА, напрямую воздействующие на нейтрофилыимоноцитыпосредствомсвязываниясантигенами(ПР3,МПО),экспрессированными на поверхности клеточной мембраны. [98]В опытах in vitro показано, что ФНО-α индуцирует экспрессиюпротеиназы 3 на поверхности полиморфноядерных лейкоцитов у больныхГПА. АНЦА вызывают активацию нейтрофилов в пределах сосудистогоэндотелия с высвобождением кислородных радикалов, протеолитическихферментов, хемокинов, увеличивают цитотоксичность нейтрофилов вотношении эндотелиальных клеток и повышают экспрессию молекуладгезии,способствуятрансэндотелиальноймиграцииактивированныхнейтрофилов, вызывают нарушения апоптоза нейтрофилов, стимулируютпролиферацию Т-лимфоцитов.[47] Таким образом, наличие сильной прямойкорреляционной зависимости между наличием признаков васкулита исывороточным уровнем ФНО-α подтверждает участие ФНО-α в патогенезеваскулита у больных ГПА.Интерфероны оказывают множество эффектов на иммунную систему имогут индуцировать или ингибировать течение аутоиммунного заболевания.ИФН-α проявляет неспецифическую противовирусную активность.[33] ИФНα может активировать естественные киллеры (NK) и цитотоксические Тлимфоциты (ЦТЛ).[86]По результатам исследования Klapa и соавторовпоказано, что при ГПА нарушается функционирование Т-регуляторныхлимфоцитов,предположительноактивируемыхаутоантителамикпротеиназе-3 в сочетании с α - интерфероном.[99] Наличие достовернойпрямой корреляционной зависимости может указывать на то, что развитие98признаковваскулитаможетбытьассоциированосизменениемфункционирования Т-регуляторных лимфоцитов, активацией естественныхкиллеров и ЦТЛ.Макрофаги и нейтрофилы, активированный микробными продуктами,начинают продуцировать цитокины и другие биологически активныемедиаторы, в том числе интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), ФНО-α,простагландины и лейкотриены.[32] Обнаружение прямой корреляционнойзависимости между наличием признаков васкулита и продукцией ИФН-α иФНО-α, можно предположить, что в развитии васкулита у больных ГПАобусловлено, в том числе активацией макрофагального звена иммунитета впатогенезе ГПА.У больных с признаками гранулематозного воспаления выявленадостоверная обратная корреляционная зависимость с уровнем экспрессиигенаИЛ-4(-0,73)иИЛ-10(-0,48),атакжедостовернаяпрямаякорреляционная зависимость с уровнем экспрессии гена ИЛ-18 (0,63).ИЛ 4 продуцируется Th2 лимфоцитами, тучными клетками истромальными клетками костного мозга.
СтимулируетдифференцировкуTh0 в Th2 и синтез иммуноглобулинов В –лимфоцитами. Подавляетгенерацию цитотоксических лимфоцитов, NK, а также продукцию ИФН-γ ипротивоопухолевую активность макрофагов. ИЛ-4 способствует развитиюTh2типаиммунногоответа.Являетсяпротивовоспалительнымцитокином.[28,31,33]Выраженным противовоспалительным эффектом также обладает ИЛ10.
ИЛ-10 подавляет синтез цитокинов Т-клетками, снижает активностьмакрофагов, уменьшает продукцию воспалительных цитокинов. Его действиепротивоположно действию основных цитокинов. Он снижает образованиеинтерферонов, фактора некроза опухоли и ИЛ-6, ИЛ-1. Стимулирует этотцитокин синтез IgE. ИЛ-10 участвует в гуморальном компоненте иммунного99ответа,отвечаязааллергическуюнастроенностьорганизмаиантипаразитарную защиту. Стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов,тимоцитов и тучных клеток. Подавляет синтез ИЛ-2 и ИФН-γ клетками Th1,угнетает клеточный иммунный ответ, продукцию провоспалительныхцитокинов[31,32,33].ИЛ-18 представляет собой провоспалительный цитокин, которыйотносится к семейству Интерлейкина 1. ИЛ-18 обладает плейотропнымиэффектами в отношении многих типов клеток и влияет на секрециюразличных по своей функциональной направленности медиаторов.
Естьданные как о про-, так и противовоспалительной активности ИЛ-18. ИЛ-18сдвигает баланс цитокинов в пользу клеточного иммунитета, стимулируяпродукцию ИФН-γ, ФНО-α и ИЛ-2. С другой стороны, существуют данные отом, что ИЛ-18 индуцирует созревание наивных CD4+ лимфоцитов в ИЛ-4продуцирующие клетки in vitro. Также ИЛ-18 вырабатывается макрофагами.Повышение его содержания может говорить об активации макрофагальногозвена иммунитета. [34]Гранулематозное воспаление при ГПА содержит в себе клетки,которые дифференцируются из моноцитарно-макрофагальной клеточнойлинии, а именно макрофаги, дендритные клетки, эпителиоидные клетки имногоядерные гигантские клетки (моноцитарного ряда дифференцировки).
Тэффекторныеклеткипамятиинициируютформированиегранулемы.Гранулемы обеспечивают формирование воспалительного микроокружения,которое поддерживает воспаление и может способствовать нарушениюиммунологическойтолерантности.Гранулемаявляетсяисточникомпровоспалительных цитокинов и аутоантител. Т-клетки, обнаруженные вгранулемах, в основном демонстрирую развитие Th1-тип продукциицитокинов, с секрецией ИФН-γ и ФНО-α. Последние сообщения показывают,что протеиназа 3 вызывает сильный Th-1 ответ с помощью созреваниядендритных клеток и последующей презентацией антигена Т-клеткам. Так100как формирование гранулемы обеспечивается за счет Th1 ответа, созреваниедендритных клеток и активация патологических путей может быть важно впатогенезе заболевания.
АНЦА продуцируются В-летками, расположеннымив гранулеме, и связывается с нейтрофилами, которые экспрессируютпротеиназу 3 на их поверхности. Гранулемы создают необходимоемикроокружение,котороеспособствуетизменениеиммунологическойтолерантности и постоянной выработки антител, а заодно и Т-клеточнообусловленное воспаление. [96]Проведенноеобследованиеподтвердило,чтоу больныхГПАотмечается изменение соотношения Th1-Th2 с подавлением Th2 иммунногоответа (наличие обратной корреляционной зависимости с эксперссией мРНКИЛ-4), преобладание Th1 типа иммунного ответа при формированиигранулематозного воспаления (наличие прямой корреляционной зависимостис экспрессией мРНК ИЛ-18, который является мощным индуктором ИФН-γ).Наличие обратной корреляционной зависимости с ИЛ-10 говорит о том, чтосоздаются условия для подавления противовоспалительного эффекта ИЛ-10,а следовательно развития гранулематозного воспаления у больных ГПА.Поражение органов и тканейПоражениеносаубольныхГПАхарактеризуетсяязвенно-некротическим ринитом, который может приводить к перфорации носовойперегородки вследствие разрушения носового хряща Гистологическоеисследование биопсии носа выявляет наличие васкулита мелких сосудов,гранулемы и экстравазальный некроз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
