Диссертация (1140088), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Большой вклад в этиопатогенезпсориаза вносят CD3+CD8+клеток. На модели псориатического воспалениякожи мышей SCID с помощью иммуногистохимического анализа показано,что по сравнению с нормальной кожей в пораженной коже значимо повышеноколичество как CD4+, так и CD8+ клеток, но последние существеннопреобладали в гиперплазированном эпидермисе, и их появление чёткоТаблица 11. Субпопуляции лимфоцитов ( %) в крови больных псориазомдо и после лечения в зависимости от уровня пептида LL-37.КлеткаПовышение LL-37 Понижениепосле леченияпосле леченияLL-3785до лечения76,5 (61,5-85,5)75 (64,4-83,3)после73 (59-81,5) **72 (58,8-79,3) **до лечения43 (29-52,5)38,5 (32,4-50,3)после40(31-48) *33 (29-51,6)*до лечения29 (19-42,5)33 (24,4-47)после26 (17,5-34)29 **до лечения8 (4,5-13)8,5 (6-14)после8,5 (6-12,5)8 (6-11,3) *13,5 (4,5-22,5)11 (6-23,8)11,5(4,5-19)9,5 (5,7-15,3) **до лечения23 (8-34)21 (10,7-28)CD3CD2после18,5 (14-30,5)18,5 (11,7-24,3)5леченияCD3CD8до лечения30,5 (15-44)27,5 (13,7-42)CD161после29 (16,5-41,5)23 (13,4-35,6) **CD3леченияCD3CD4леченияCD3CD8леченияCD19леченияCD3HLA до лечения-DRпослелечениялечения* p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с уровнем до лечения в тесте Вилкоксона86коррелировало с развитием воспаления [15].
Велик вклад в этиопатогенезпсориазаиTh17-клеток.Внастоящеевремярядисследователейрассматривают псориаз вообще, как Th17-опосредованное заболевание[16,17,18,19,20,21].Поэтому положительный эффект фототерапии можетзависеть и от понижения количества Th17-клеток. Эти клетки синтезируютпровоспалительные цитокины IL-17 (A,B,C,D,E,F), IL-21, IL-22, IL-6, TNF-α,играющие ведущую роль в развитии псориатического воспаления кожи[16,17, 22]. Абсолютное количество Th17-клеток на 1 мм2 поражённой кожисущественно выше, чем на 1 мм2 здоровой кожи [23]. Маркёром Th17-клетокявляется антиген CD161. Имеется чёткая корреляция между снижениемэкспрессии CD161 и снижением уровня PASI. [24, 25, 26].При анализе данных определения цитокинов установлено, что послепроведенной фототерапии как в группе с повышением, так и в группе спонижением пептида LL-37 происходило некоторое понижение практическивсех провоспалительных цитокинов: IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-8, IL-22, IL-17α(таблица 11).
Вклад всех этих цитокинов в развитие псориаза хорошо доказан.В коже больных псориазом выявляют высокий уровень Т-клеток ипродуцируемых ими IFN-γ и TNF-α, [27, 28]. IFN-γ активизирует дендритныеклетки и кератиноциты к синтезу IL-1β и IL-23. Эти цитокины, а также TGF-βв низких дозах, являются индукторами Th17-клеток, причём особая рольпринадлежит IL-23, необходимый для выживания и пролиферации этих клеток[29]. Th17-клетки синтезируют IL-17 (A,B,C,D,E,F), IL-21, IL-22, IL-6 и TNF-αТаблица 12. Цитокины ( пкг/мл) в крови больных псориазом до и послелечения в зависимости от уровня пептида LL-37.ЦитокиныПовышение LL-37 Понижениепосле леченияпосле леченияLL-3787IFN-αдо26,5 (9,5-82)27(12,1-61,1)28 (9-68)20,5 (12,2-81,4)х34,5 (20-48,5)31(24-47,3)21,5 (15,5-42)19 (11,7-32,7)24,5 (15,4-39,5)28 (16-37)19 (11,5-44)19 (10-32)41,5 (14,5-85)38 (20,7-67,8)*35,8 (14,6-72,3)25,5 (13-37)25 (9-43,5)25,6 (15,6-47,8)19 (11-39,7)16 (10-25)*49,5 (38-72)43 (28,1-68,2)33 (20,5-44)33 (21-46,9)47 (33,5-62,5)39,5 (30,7-56,1)33 (18,5-41)29,5 (15-40,1)леченияпослелеченияIFN-γдолеченияпослелеченияIL-6долеченияпослелеченияIL-8долеченияпослелеченияIL-22долеченияпослелеченияTNF-αдолеченияпослелеченияIL-1βдолеченияпослелечения88ИЛ17адо16,5 (13-26)15(10-23)14 (7,5-18,5)10 (6-16,3)леченияпослелечения* p<0,05по сравнению с уровнем до лечения в тесте Вилкоксонах p<0,05 по сравнению с уровнем в группе больных с повышением[21], играющих ведущую роль в инициации, развитии и поддержаниипсориатического воспаления.
Наибольше значение в этом процессе имеет IL17А. Эту роль IL-17А осуществляет путём привлечения в воспалительный очагбольшого количества нейтрофилов, дендритных клеток, Th1- и Th17-клеток.Цитоки IL-17А оказывает прямой эффект на кератиноциты, индуцируя синтезхемокинов, привлекающих нейтрофилы [30]. Это цитокин резко усиливает вкератиноцитах синтез антимикробных пептидов (АМП), в сосочковом слоекожи - ангиогенез.
Высокий уровень АМП и гиперплазия кровеносныхсосудов являются характерными чертами псориатической кожи. IL-17F,имеющий выраженную гомологию с IL-17A, в такой же степени индуцируетсинтез кератиноцитами провоспалительных цитокиновНесмотря на общую тенденцию к понижению провоспалительных цитокиновпосле проведенного лечения, статистически значимым понижение былотолько в группе больных с понижением уровня пептида LL-37, и этопонижение касалось только двух цитокинов - IL-8 и L-22 (табл.4).
Учитываяэти данные, следует отметить особую роль цитокинаIL-22 в развитиипсориатического воспаления. В настоящее время имеется тенденция выделятьТ-клетки синтезирующие IL-22, в отдельную субпопуляцию CD3+CD4+клеток, характеризующуюся определённым набором цитокинов (IL-22, IL-13,TNF-α) и поверхностным иммунофенотипом [31, 32].
Главной особенностьюIL-22являетсяегоспособность непосредственновоздействовать наэпителиальные клетки кожи, кишечника, лёгких и почек, вызывая их89пролиферацию. На кератиноцитах имеются гетеродимерные рецепторы дляIL-22 (IL-22R), экспрессия которых в псориатической бляшке увеличена. Наклетках иммунной системы эти рецепторы отсутствуют.Цитокин IL-22, действуя синергически с IL-17, существенно повышаетэкспрессию IL-22R на кератиноцитах [33].
При связывании с рецептором IL22 активирует в эпителиальных клетках транскрипционный фактор STAT3,который опосредует практически все его эффекты. Следствием активацииSTAT3 является пролиферация кератиноцитов, что ведёт к развитию акантоза– главного морфологического признака псориаза. Конститутивная экспрессияSTAT3 у трансгенных мышей вызывает развитие псориатических пораженийкожи [34].На основании полученных результатов можно констатировать, что развитиедлительной ремиссии у больных псориазом могло быть связано c понижениемпосле проведенной фототерапии антимикробного и иммунорегуляторногопептида LL-37 и, как следствие этого понижения, понижение основныхсубпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+HLA-DR+,CD3+CD4+CD161+) и провоспалительных цитокинов (IL-22, IL-8). Заисключением понижения CD3+CD4+ перечисленные изменения у больных сразвившимся через 6 мес.
рецидивом отсутствовали.В настоящее время является очевидным, что аутоиммунные процессы играютведущую роль в развитии псориаза. Об этом свидетельствует интенсивнаяинфильтрация кожи практически всеми клетками иммунной системы. Этиклетки активированы и интенсивно продуцируют провоспалительныецитокины. Активированными являются и кератиноциты, основные клеткиэпидермиса кожи, которые также продуцируют провоспалительные цитокины.Является также очевидным, что избыточный синтез провоспалительныхцитокинов является ведущей причиной псориатического воспаления.
Однаконеясно, что же является первопричиной их повышенного синтеза, какойконкретный фактор является инициатором псориатического воспаления. На90эту тему имеется ряд предположений, основанных на экспериментальных иклинических данных. Одно из таких предположений основано на участии винициации и поддержании псориатического воспаления пептида LL-37 и (или)комплекса из пептида LL-37 и ауто-нуклеиновых кислот (НК).Роль пептида LL-37 в развитии псориатического воспаления впервые былаустановлена R.Lande с соавт. [13].
Ими было выявлено, что экстракт из кожибольного псориазом, но не из здоровой кожи или кожи больного атопическимдерматитом, вызывал в культуре плазмацитоидных дендритных клеток (pDC)мощный синтез IFN-a. С помощью методов препаративной химии было доказано,что одним из компонентов экстракта был пептид LL-37 и антитела к пептиду LL37 полностью отменяли способность экстракта индуцировать в культуре pDCсинтез IFN-a.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
